Loading...

ZFA-Logo

Evidenzbasierte Therapie degenerativer Gelenkerkrankungen: Teil 2: Medikamentöse Therapien

DOI: 10.1055/s-2007-1004534

Evidenzbasierte Therapie degenerativer Gelenkerkrankungen: Teil 2: Medikamentöse Therapien

28 Übersicht Evidenzbasierte Therapie degenerativer Gelenkerkrankungen: Teil 2: Medikamentöse Therapien Evidence Based Therapy of Degenerative Joint Diseases – Medical Treatment Options Autor Institut T. Rosemann Abteilung Allgemeinmedizin und Versorgungsforschung, Universitätsklinikum Heidelberg Schlüsselwörter Arthrose nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) Schmerztherapie Key words Osteoarthritis non-steroidal antiin?ammatory drug (NSAID) pain treatment Zusammenfassung & Medikament der ersten Wahl in der Therapie der Arthrose ist Paracetamol, da es das beste Nutzen/Risikopro?l besitzt. Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) sind etwas stärker analgetisch wirksam und besitzen zudem eine antiphlogistische Komponente, ihr Einsatz sollte jedoch zeitlich immer eng begrenzt sein und im Wesentlichen der akut-entzündlichen Arthritis vorbehalten bleiben. Mittel der Wahl ist hierbei Diclofenac. Gemäß der derzeitigen Datenlage sollte bei Patienten mit einem erhöhten Gastrointestinalen Risiko eine Kombinationstherapie aus einem traditionellen NSAR und einem Protonenpumpenhemmer erfolgen. Alternativ können Coxibe zum Einsatz kommen, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Coxibe und traditionelle NSAR – außer dem ASS und eventuell dem Naproxen – sind mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Daher sollten diese Substanzen bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren nicht oder nur nach strengster Indikationsstellung zum Einsatz kommen. Opiode haben bei kritischer Indikationsstellung ihre berechtige Stellung in der Arthrosetherapie. Sie sollten Bestandteil eines Schmerzregimes sein, das ein Schmerztagebuch und regelmäßige Reevaluationen beinhaltet. Wichtig ist, dem Patienten das Ziel der medikamentösen Therapie, die Aufrechterhaltung der für die Gelenkfunktion bedeutsamen körperlichen Aktivität deutlich zu machen. Aufgrund der häu?gen Selbstmedikation und der Inanspruchnahme von alternativmedizinischen Heilverfahren sollten auch diese Elemente im Therapiekonzept berücksichtigt werden. Ebenso wie eine begleitende Depression, die wie bei vielen chronischen Erkrankungen auch unter Arthrosepatienten gehäuft auftritt. Abstract & First-choice medication in the therapy of osteoarthritis is paracetamol since it offers the best bene?t/risk pro?le. Non-steroidal anti-in?ammatory drugs (NSAIDs) are slightly more effective analgesics and offer an additional antipyretic component. Nevertheless, their usage should always be strictly limited temporally and reserved to the treatment of acute in?ammatory osteoarthritis. In that case, ?rst-choice medication is diclofenac. Regarding current study results, patients with an increased gastrointestinal risk should be treated with a combination therapy composed of a traditional NSAID and a proton pump inhibitor. Alternatively, COX-2 inhibitors might be used if there are no contraindications. COX-2 inhibitors and traditional NSAIDs – with the exception of aspirin and possibly naproxen – are associated with an increased cardiovascular risk. Therefore, patients with cardiovascular risk factors should not be treated with those substances or only after a rigorous examination of indication. A critical indication quali?es opioids to treat osteoarthritis. They should be part of a pain regimen which contains a pain diary and regular evaluations. It is important for the patient to illustrate the aim of the drug therapy, the maintenance of physical activity which is vital for joint functioning. Since patients often use over-the-counter medication and alternative medicine, these elements should also be considered within the therapeutic concept. As well as a comorbid depression which prevalence is – as it is in many other chronic diseases – increased among patients with osteoarthritis. Peer reviewed article eingereicht: 19.11.2007 akzeptiert: 22.11.2007 Bibliogra?e DOI 10.1055/s-2007-1004534 Online-Publikation: 2008 Z Allg Med 2008; 84: 28–35 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 1433-6251 Korrespondenzadresse PD Dr. med. T. Rosemann Abteilung Allgemeinmedizin und Versorgungsforschung Universitätsklinikum Heidelberg Vosstr. 2 69115 Heidelberg thomas.rosemann@med.uniheidelberg.de Rosemann T. Evidenzbasierte Therapie degenerativer … Z Allg Med 2008; 84: 28–35 Übersicht 29 Einleitung & In Deutschland leiden etwa 6 % der Bevölkerung, also ca. 5 Mio. Menschen, an einer symptomatischen Arthrose [1]. Mit dem Alter nimmt die Prävalenz der symptomatischen Arthrose deutlich zu, unter den 40- bis 49-Jährigen sind etwa 8 % der Männer und 12 % der Frauen betroffen, bei den 50- bis 59-Jährigen bereits 18 bzw. 24 % und bei den 60- bis 69-Jährigen auf 23 bzw. 28 % [2]. Primärer Ansprechpartner und Begleiter dieser Patienten ist der Hausarzt. Die Novellierung der Weiterbildungsordnung und Zusammenfassung der Fachärzte für Unfallchirurgie und Orthopädie hat nicht nur eine sinnvolle Annäherung an angloamerikanische Verhältnisse gebracht, sondern wird mittelfristig auch zum Verschwinden des rein konservativ tätigen Orthopäden führen. Dies wird die Bedeutung des Hausarztes in der Betreuung dieser Patienten weiter erhöhen. Im ersten Teil dieses Beitrages wurden die allgemeinen Maßnahmen, wie etwa Gewichtsreduktion und körperliche Aktivität, physikalische Therapien sowie die operativen Interventionsmöglichkeiten beschrieben. Während die operative Intervention nur für einen kleinen Teil der Patienten in der Hausarztpraxis eine Option darstellt, sind die allgemeinen Maßnahmen eine feste Säule der Arthrosetherapie und sollten kontinuierlicher Bestandteil der Therapie sein. Die medikamentöse Therapie stellt ohne Zweifel eine weitere wichtige Säule der Therapie dar. Allerdings stellen NSAR, die hier am häu?gsten zum Einsatz kommen, selbst einen wesentlichen Morbiditätsfaktor dar. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen infolge von NSAR- Einnahme sind in den USA für rund 70000 aller Krankenhauseinweisungen verantwortlich und führen zu etwa 7000 Todesfällen jährlich [3]. Noch nie war die Menge der zur Verfügung stehenden Substanzen so groß, noch nie war aber auch die Verunsicherung so stark. Verantwortlich dafür war nicht zuletzt der Rückzug von Rofecoxib, der die Cox-2-Hemmer plötzlich in ein sehr kritisches Licht rückte. Kurz darauf wurde dann der zweite Cox-2Hemmer, Valdecoxib vom Markt genommen. Auslöser waren nicht nur die offensichtliche Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse, sondern auch schwere Komplikationen wie das Steven-Johnson-Syndrom. Im Rahmen der Coxib-Diskussion rückten jedoch zuletzt auch die traditionellen nicht steroidalen Antirheumatika (tNSAR) wieder in den Fokus. Auch wenn die Studienlage im Moment noch widersprüchlich ist und die aktuelle Evidenz sicher noch einige Korrekturen erfahren wird, soll im Nachfolgenden der aktuelle Kenntnisstand zu den medikamentösen therapeutischen Optionen der Arthrosetherapie dargestellt werden. te methodische Kriterien zu Grunde legt. Dies gilt sowohl für die orale als auch für die z. T. mögliche intraartikuläre Applikation. Eine der Substanzen, die als DMOAD gewertet wird, ist Glucosamin. Obgleich mittlerweile eine Reihe von Untersuchungen vorliegen, kann noch keine Empfehlung für Glucosamin ausgesprochen werden, da die Studien, die positive Effekte nachwiesen, oftmals methodische Schwächen aufwiesen, wie z. B. keine intention-to-treat-Analyse oder weil als Endpunkte die Veränderung des Gelenkspaltes diente [4]. Wie Glucosamin wird auch Chondroitinsulfat in die Gruppe der DMOAD eingeteilt. Ähnlich wie beim Glucosamin sind die entsprechenden Studien mit methodischen Fehlern behaftet, sodass ein jüngst veröffentlichtest Review zu dem Schluss kam, dass Chondroitin alleine als auch in Kombination mit Glucosamin bei der Arthrose keine klinisch nachweisbare Wirkung hat [5]. Hyaluronsäure ist ein natürlicher Bestandteil der Synovia und soll bei intraartikulärer Injektion helfen die Gelenksviskosität zu erhöhen. Ein klinischer Beleg konnte bisher nicht erbracht werden, viele Studien, in denen immer auch deutliche Plazeboeffekte nachzuweisen sind, haben ähnliche Schwächen wie bei Glucosamin und Chondroitin [6–8]. Zu beachten sind auch häu?g auftretende Reizerscheinungen im Kniegelenk. Nicht-Opioid Analgetika & Die Diskussion um die tNSAR und Coxibe lässt zeitweilig das Medikament, das sowohl in den amerikanischen Leitlinien des American College of Rheumatism (ACR) als auch der European Legaue against Rheumatism (EULAR) das Mittel der ersten Wahl in der medikamentösen Therapie Arthrose ist: Paracetamol. Ausschlaggebend für diese positive Bewertung ist sein – insbesondere im Vergleich zu NSAR – sehr gutes Nutzen/ Risikopro?l [9]. Paracetamol ist im Vergleich zu NSAR allerdings etwas schwächer analgetisch wirksam und hat zudem keine antiphlogistische Wirkung. Obgleich auch hier als Zieldosis gilt, die niedrigste Dosis zu geben, mit der Schmerzfreiheit bzw. eine akzeptable Lebensqualität erreicht werden kann, so kann die Maximaldosis von 4000 mg auch über lange Zeiträume gegeben werden [10, 11]. Leider geschieht dies aus falscher Angst vor hepatischen Nebenwirkungen oftmals nicht. Zudem nehmen Ärzte oft an, Patienten würden diesem Medikament keine ausreichende analgetische Wirkung zuschreiben, da es frei verkäu?ich ist [12]. Die Maximaldosis sollte allerdings keinesfalls überschritten werden, daher ist es insbesondre wichtig, die unter Arthrosepatienten sehr häu?ge Selbstmedikation zu erfassen! Eine eingeschränkte Leberfunktion sollte zur Dosisreduktion führen, während z. B. das alleinige Vorliegen einer früheren Hepatitis – ohne Einschränkung der Leberfunktion – dies nicht erfordert. Dennoch soll nicht verschwiegen werden, das in Großbritannien und den USA die Paracetamolintoxikation mittlerweile die häu?gste Ursache eines akuten Leberversagens darstellt [13]. Ereignisse, die allerdings erheblich seltener auftreten als die mit den tNSAR und Coxiben assoziierten Komplikationen. Metamizol hat nach jahrelanger kritischer Diskussion um das Agranulozytoserisiko in den letzten Jahren eine Renaissance erlebt. Allerdings sollte beachtet werden, dass Metamizol weder zur Behandlung der Arthrose zugelassen ist, noch entsprechende Studien existieren. Medikamente mit Ein?uss auf den Knorpelstoffwechsel & Bei den Präparaten, die auf den Knorpel einwirken sollen, können Präparate, die eine rein symptomatische Wirkung haben („Symptomatic Slow Acting Drugs in OsteoArthritis“, SYSADOA) von denen, die eine strukturmodi?zierende Wirkung haben sollen („Disease Modifying OsteoArthritis Drugs“, DMOAD), unterschieden werden. Die Unterteilung ist oftmals unscharf; unterschiedliche Hersteller ordnen dieselbe Wirksubstanz ebenfalls unterschiedlich ein. Hintergrund dürfte sein, dass klinische Belege sowohl für die symptomatische als auch die strukturmodi?zierende Wirksamkeit fehlen, zumindest wenn man anerkann- Rosemann T. Evidenzbasierte Therapie degenerativer … Z Allg Med 2008; 84: 28–35 30 Übersicht Nicht steroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR) & Nicht steroidale Antirheumatika sind die meistverordnetsten Medikamente bei degenerativen Gelenkerkrankungen. Auch weltweit nimmt die Verordnungshäu?gkeit in den letzten Jahren konstant zu. Zu unterscheiden sind die nichtselektiven Cox1 + 2-Hemmer, auch als „konventionelle NASR“ oder „traditionelle NSAR“ bezeichnet, von den Cox-2 selektiven „Coxiben“. Tab. 1 Halbwertszeiten traditioneller NSAR Substanz ASS Ibuprofen Diclofenac-Na Mofebutazon Tiaprofensäure Indometacin Naproxen ( + / ? ) Meloxicam (o) Lornoxicam (o) Piroxicam ( ? ) Phenylbutazon Handelsname (Beispiel) (Aspirin®, Generika) (Brufen®, Generika) (Voltaren®, Generika) (Mofesal®,Diadin®) (Surgam®) (Amuno®, Generika) (Proxen®, Generika) (Mobec®) (Telos®) (Felden®, Generika) (Ambene®) Halbwertszeit (Std.) 2 2 2 2 5 6 12–20 > 20 5 ? 20 > 20 48 Unselektive Cox-Hemmer (tNSAR) & Ihre Wirksamkeit ist bei der Therapie der Arthrose in zahlreichen Studien hinsichtlich Schmerzreduktion und einer klinisch relevanten Funktionsverbesserung belegt. Innerhalb der tNSAR lassen sich hinsichtlich der Wirkung keine wesentlichen Unterschiede erkennen. In der Therapie sind kurzwirksame tNSAR aufgrund der besseren Steuerbarkeit den langwirksamen vorzuziehen [14–18]. Vereinzelte Belege für eine chondroprotektive Wirkung, aber auch tierexperimentelle Hinweise für eine schädliche Wirkung auf die Knorpelmatrix ließen sich nicht erhärten. Sämtliche NSAR verfügen über ein erhebliches Nebenwirkungsund Interaktionspotenzial. Sie erhöhen allesamt das Risiko für gastrointestinale, kardiovaskuläre und renale Komplikationen, wobei sie sich v. a. im Hinblick auf die beiden erstgenanten Risiken z. T. deutlich unterscheiden. Bestimmte NSAR, wie z. B. Ibuprofen, Nabumeton und Diclofenac, zeigen dabei ein deutlich geringeres gastrointestinales Komplikationsrisiko (insbesondere im Hinblick auf schwere Komplikationen wie Blutungen) als z. B. Azapropazon oder Piroxicam [10, 16, 18, 19]. Bei Ketoprofen, Ketorolac und Piroxicam ist ebenfalls aufgrund eines höheren Risikos gastrointestinaler, kardiovaskulärer und kutaner Nebenwirkungen besondere Vorsicht angezeigt, wie auch die diesbezügliche Warnung der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) verdeutlicht [20, 21]. Selektive Cox-2-Hemmer („Coxibe“) & Nach der Rücknahme von Rofecoxib, Valdecoxib und Lumiracoxib vom Markt sind derzeit in Deutschland noch zwei selektive Cox-2-Hemmer, Celecoxib und Etoricoxib zur Behandlung der Arthrose zugelassen. Die Wirksamkeit von Cox-2-Hemmern bei Arthrose wurde in klinischen Studien gegenüber Plazebo belegt, im Vergleich zu tNSAR sind sie jedoch weder hinsichtlich ihrer analgetischen noch ihrer antiphlogistischen Potenz überlegen [22–26]. Faktor 4. Daher verwundert es nicht, dass etwa in England NSAR der häu?gste medikamentenbedingte Hospitalisierungsanlass ist [28–30]. Tab. 1 zeigt Faktoren, die das Risiko GI-Komplikationen erhöhen, unabhängig davon, ob unspezi?sche NSAR oder Coxibe appliziert werden [31]: In frühen Studien zu den Coxiben ergaben sich Hinweise auf eine geringere gastrointestinale Toxizität im Vergleich zu konventionellen NSAR, was zu deren initial intensiven Bewerbung durch die Industrie führte [32–34]. Bei kritischem Blick zeigten diese Studien jedoch Mängel im Hinblick auf die Endpunkte und den Beobachtungszeitraum [33–35]. Für eine Reduktion der Ulkuskomplikationen fand sich in den bisherigen Studien entweder kein statistisch signi?kanter Vorteil der Coxibe (CLASS-Studie [25], MEDAL-Programm [36]) oder eine nur geringe absolute Risikoreduktion (< 1 %; TARGET-Studie [37]). Nach jahrelanger Diskussion kommen daher nun die EMEA, ebenso wie die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) aufgrund der derzeitige Datenlage zu dem Schluss, dass im Hinblick auf die GI-Verträglichkeit kein wesentlicher und konsistenter Vorteil von Coxiben besteht. Zudem wird festgestellt, dass vereinzelte Belege für eine bessere Verträglichkeit durch die zusätzliche Gabe von ASS aufgehoben wird [38–40]. So wurde z. B. auch die Zulassung von Etoricoxib in den USA von der FDA abgelehnt. Eine ähnliche Einschätzung kann auch für das neueste, in Deutschland zugelassene (inzwischen aber wieder vom Markt genommene) Coxib, das Lumiracoxib gelten: In der TARGET-Studie zeigte sich eine absolute Risikoreduktion für Ulkuskomplikationen von 0,59 % (NNT: 170), also letztlich nur geringe Unterschiede [41–43]. Bei einer ASS-Komedikation ergab sich zudem kein signi?kanter Unterschied mehr. Die Cox-2-Hemmer haben somit die in sie gesetzten Hoffnungen, die von der Industrie mit großem Nachdruck betont wurden, nicht bestätigt. Gastrointestinale (GI) Komplikationen & Epidemiologischen Studien zufolge steigt das Risiko für die Entwicklung von GI-Komplikationen auch ohne NSAR-Einnahme etwa ab dem 50. Lebensjahr an: So haben 70- bis 80-Jährige im Vergleich zu unter 50-Jährigen ein um das 4,5-fache erhöhtes relatives Risiko [27]. Ursächlich sind die im Alter abnehmende Prostaglandinsynthese, die Verminderung der mukosalen Durchblutung, Störungen der Bikarbonat-Sekretion und MukusSynthese sowie eine verstärkte Säure-Rückdiffusion. Eine NSARTherapie steigert das bei älteren Patienten bereits erhöhte Risiko zusätzlich (im Mittel über mehrere Substanzen) um etwa den Rosemann T. Evidenzbasierte Therapie degenerativer … Z Allg Med 2008; 84: 28–35 Vorgehen bei erhöhtem GI-Risiko & Bei Patienten mit erhöhtem GI-Risiko ( Tab. 1), bei denen eine Therapie mit einem NSAR angezeigt ist, stehen prinzipiell eine Kombination eines tNSAR mit einem Protonenpumpehemmer (PPI), Misoprostol, H2-Rezeptorenblocker, einem Antazidum oder Cox-2-Hemmer zur Verfügung. Die vorliegenden klinischen Studien haben einige Einschränkungen etwa hinsichtlich der Endpunkte (nur endoskopisch identi?zierte Ulzera) oder der kurzen Studiendauer (meist 6 Monate). Für PPI und Misoprostol liegen mehrere Vergleichsstudien vor. In der Prophylaxe des Übersicht 31 tNSAR-induzierten Ulcus ventriculi zeigt sich dabei Misoprostol genauso wirksam wie Omeprazol, während PPI in der Prophylaxe des Duodenalulkus überlegen sind [44–50]. Allerdings ist das teure Misoprostol aufgrund häu?ger Beschwerden wie Diarrhö oder Bauchschmerzen in der Studiendosis (4 × 200 g/Tag) mit keiner hohen Compliance assoziiert und daher nicht als Mittel der ersten Wahl zu empfehlen. H2-Rezeptorenblocker haben sich indes als eindeutig den PPI unterlegen gezeigt [44, 46, 51]; Antazida eignen sich nicht zur Prophylaxe bei NSAR-Therapie [52–54]. Nach derzeitiger Datenlage verursacht im Hinblick auf das GI-Risiko von tNSAR und Coxiben die Kombination von NSAR und PPI weniger dyspeptische Beschwerden als unter Coxiben [55, 56]. In Studien mit Risikopatienten (Ulkusanamnese) zeigten sich Coxibe im Hinblick auf Rezidivkomplikationen in etwa gleichwertig zur Kombination von tNSAR und PPI; insgesamt war aber die Rezidivrate so hoch, dass bei Risikopatienten die Indikation sehr kritisch zu stellen ist. Soweit die antiphlogistische Komponente nicht zwingend erforderlich ist, sollte hier auf Paracetamol oder/und schwach wirkende Opioide ausgewichen werden [57–59]. Ob eine Kombination aus PPI und Coxiben bei Hochrisikopatienten das Risiko für GI-Komplikatioen weiter senkt, kann aufgrund der derzeitigen Datenlage nicht gesagt werden. Zu beachten ist auch, dass die Kombination von tNSAR mit PPI nur einen eingeschränkten Schutz vor Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt darstellt, da PPI am Dünn- und Dickdarm nicht wirksam sind und schwere Blutungen auch im distalen Verdauungstrakt entstehen können [60]. Bei blutenden Ulzera müssen tNSAR bzw. Coxibe abgesetzt werden. Wichtig ist es, den Patienten adäquat über die Symptome einer möglichen GI-Komplikation (u. a. Oberbauchschmerzen, Teerstuhl) aufzuklären, da sich zeigte, dass Patienten die Medikation oft zu spät absetzen oder den Arzt zu spät informieren [61]. Fazit: Bei kritischer Indikationsstellung und unter Nutzen/ Risikoabwägungen sowie unter Kosten/Nutzenabwägungen sollten Patienten mit einem hohen GI-Risiko eine Kombination eines tNSAR mit einem PPI erhalten. Tab. 2 Risikofaktoren für gastrointestinale Komplikationen unter NSARTherapie Höheres Alter ( > 65 Jahre) Gastritis-oder Ulkusanamnese (Helicobacter-pylori-Infektion) Komedikation mit – Cortison – Antikoagulanzien/Acetylsalicylsäure – Antidepressiva vom SSRI-Typ – Diuretika oder ACE-Hemmer – schwere Komorbidität (Hypertonie, Herzinsuf?zienz, KHK, Leber-/ Niereninsuf?zienz) – Kombinationen verschiedener Analgetika diovaskulären Risiko einhergehen, es sich also um einen Klasseneffekt handelt [36, 65, 66]. Eine Ausnahme hiervon bildet nur die Acetylsalicylsäure (ASS), für die eine kardioprotektive Wirkung aufgrund der irreversiblen Hemmung der ThromboxanSynthetase nachgewiesen ist. Einige Studien zeigten einen ähnlichen Effekt für hoch dosiertes Naproxen (2 × 500 mg/Tag), während andere dies nicht bestätigen konnten [67–70]. Ähnliches gilt wohl auch für niedrig dosiertes Ibuprofen ( ? 1200 mg/Tag). Im Falle des Naproxen wird dieser eventuelle Vorteil mit einem im Vergleich zu den anderen tNSAR/Coxiben hohen Risiko für GI-Komplikationen erkauft – was Naproxen ursprünglich zur beliebten Vergleichssubstanz für die Coxibe machte [67, 71–73]. Daher wird Naproxen nicht in den EULAR und ACR-Leitlinien empfohlen. Aufgrund des hohen Nebenwirkungspotentials ergeben sich nach den Empfehlungen der EMEA folgende Kontraindikationen für Coxibe ( Tab. 2): chronische Herzinsuf?zienz ( ? NYHA II), vaskuläre Erkrankungen (koronare, zerebrovaskulär, peripher) und nicht ausreichend kontrollierter arterieller Hypertonie. Bei einer entsprechen Risikokonstellation (risikobehaftetes Lipidpro?l, Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie, Nikotinkosum) besteht ebenfalls eine Risikoerhöhung, sodass auch in diesen Fällen eine strenge Indikationsstellung gefordert ist. Grundsätzlich sollte die Behandlungsdauer so kurz und die Dosis so niedrig wie möglich gehalten werden, da das Risiko mit beiden Variablen positiv assoziiert ist. Kardiovaskuläres Risiko & Die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos durch Coxibe, die u. a. zum Rückzug von Rofecoxib führte, kann pharmakologisch gut erklärt werden: die Produktion des antithrombotisch wirkenden Prostazyklins wird reduziert, während die Produktion des aggregationsfördernden Thromboxans (TXA2) in den Plättchen vergleichsweise weniger gehemmt wird [62]. Ähnliche Ergebnisse wie beim Rofecoxib traten auch beim Celecoxib zu Tage: In der APC-Studie (Adenoma prevention with Celecoxib), zeigte sich eine dosisabhängige Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse um den Faktor 2,3–3,4. Auch Etoricoxib zeigte in der MEDAL-Studie – wie auch Diclofenac – eine ähnliche Inzidenz thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse [63, 64]. In der TARGET-Studie fanden sich zwischen Lumiracoxib und Naproxen keine Unterschiede im Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse [65]. Obwohl prospektive Langzeitstudien mit entsprechend präde?nierten Endpunkten nicht vorliegen und die Ergebnisse einzelner Metaanalysen z. T. widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich einzelner Substanzen zeigten, so ist dennoch davon auszugehen, dass alle NSAR, also tNSAR und Coxibe mit einem erhöhten kar- Patienten mit Thrombozytenaggregationshemmertherapie (TAH) & Coxibe verlieren in einer Kombinationstherapie mit TAH ihren möglichen Vorteil im Hinblick auf GI-Komplikationen und gehen in einigen Metaanalysen auch bei begleitender ASS-Therapie mit einem höheren kardiovaskulären Risiko einher [74]. Ibuprofen sollte bei Patienten mit einer Thrombozytenaggregationshemmnung nicht zum Einsatz kommen, da dadurch die kardioprotektive Wirkung von Low-dose-ASS gefährdet ist [75]. Inwiefern es sich hier um einen Klasseneffekt handelt, ist noch unklar. Die von der EMEA ausgesprochenen Kontraindikationen bezüglich der Coxibe sollten bei Patienten mit Herzinsuf?zienz und kardiovaskulären Erkrankungen beachtet werden [31, 76]. Patienten mit einer Thrombozytenaggregationshemmnung (z. B. ASS 100) sollten, wenn möglich, Paracetamol erhalten. Sofern aber die Behandlung mit einem NSAR unumgänglich ist, sind konventionelle tNSAR in Kombination mit einem PPI (Omeprazol) zu bevorzugen und bei der Applikation ein zeitlicher AbRosemann T. Evidenzbasierte Therapie degenerativer … Z Allg Med 2008; 84: 28–35 32 Übersicht Parenterale Applikation von NSAR & Die parenterale Applikation von NSAR ist obsolet. Eine solche Applikation ist – auch nach Herstellerangaben – nur indiziert, falls eine andere Applikationsform nicht möglich ist. Dies dürfte nur in den wenigsten Fällen zutreffen. NSAR mit kurzer Eliminationshalbwertszeit stehen bei Verabreichung als magensaftlösliche Tablette schon nach 30–45 Minuten mit ihrem maximalen Wirkspiegel zur Verfügung; eine parenterale Gabe bringt somit nur zusätzliche Risiken ohne nachgewiesenen Bene?t für den Patienten [80]. Dagegen gibt es immer wieder schwere, auch letal verlaufenden Komplikationen, meist infolge anaphylaktischer Reaktionen. I.m. Applikationen von NSAR stellen in Deutschland den häu?gsten Grund für Gerichtsverfahren gegen Ärzte dar [81]. Tab. 3 Kontraindikationen und Warnhinweise bei der Therapie mit Coxiben Kontraindikationen kardiovaskulär – ausgeprägte Herzinsuf?zienz (NYHA III–IV) – koronare Herzerkrankung (KHK) – periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) – zerebrovaskuläre Erkrankung – Hypertonie, sofern nicht ausreichend eingestellt – akute gastrointestinale Komplikationen (Ulzera/ Blutungen) – entzündliche Darmerkrankungen – Asthma – ausgeprägte Leber- und Nierenfunktionsstörungen – Schwangerschaft und Stillzeit – Analgetikaintoleranz Hinweise kritische Indikationsstellung bei Vorliegen vaskulärer Risikofaktoren: – Diabetes mellitus – Nikotinkosum – Fettstoffwechselstörung – arterielle Hypertonie gastrointestinal Komedikation mit ASS erhöht das Risiko von gastrointestinalen Komplikationen sonstige Extern applizierte NSAR & Der Arthroseschmerz ist kein isolierter Gelenkschmerz, vielmehr ist hier eine Vielzahl von ligamentären und muskulären Strukturen involviert. In diesen Strukturen sind nennenswerte Konzentrationen durch lokal applizierte NSAR erzielbar. Daher erscheint plausibel, dass die Wirksamkeit von äußerlich anzuwenden Cremes, Salben usw. in mehreren Studien gut belegt wurde [82–84]. Zudem tritt gerade bei lokal applizierten Substanzen ein nicht zu unterschätzender Plazeboeffekt hinzu. Lokal applizierte NSAR sollten daher zur Dosisreduktion der oral applizierten eingesetzt werden. Neben gelegentlichen Hautreaktionen ist zu beachten, dass auch durch eine lokale Anwendung GI-Nebenwirkungen induziert werden können, da diese Substanzen auch in den Blutkreislauf gelangen. stand zur TAH-Einnahme von mindestens 30 Minuten zu beachten [46, 57]. Unter Cox-2-Hemmern kann sich die Prothrombinzeit erhöhen. Daher sollte insbesondere bei antikoagulierten Patienten – falls bei kritischer Indikationsstellung doch Coxibe zum Einsatz kommen – nach Therapiebeginn oder bei Dosiserhöhung der INRWert kontrolliert werden. Darüber hinaus sollte immer auch erfragt und dokumentiert werden, ob Ibuprofen oder ein anderes NSAR (bis zu bestimmten Dosen frei verkäu?ich!) eingenommen wird. Weitere Nebenwirkungen der NSAR & Zusätzlich zu der Risikoerhöhung für GI-Komplikationen und für kardiovaskuläre Ereignisse sind alle tNSAR und Coxibe mit weiteren unerwünschten Wirkungen vergesellschaftet. Insbesondere bei Risikopatienten kann es zu einem verstärkten Auftreten von Ödemen, Nierenfunktionsstörungen, Herzinsuf?zienz und Hypertonie kommen [77]. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (kreatininblinder Bereich älterer Patienten) sollte eine sehr kritische Indikationsstellung erfolgen, ab einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von < 30 ml sind tNSAR und Coxibe kontraindiziert [78]. Aufgrund ihrer Nebenwirkungen sollten NSAR gemäß Empfehlung der EMEA auch bei degenerativen Gelenkerkrankungen nur in der nötigen niedrigsten Dosierung und kürzest möglichen Dauer angewendet werden. Eine Dauertherapie – hierunter ist eine Therapiedauer über 2 Wochen zu verstehen – sollte immer wenn möglich vermieden werden, auch weil sich bei längerer Gabe die Wirkung immer mehr dem Plazeboniveau nähert [79]. Bei aktivierter Arthrose sollte andererseits die Behandlung mit Antiphlogistika bis zum Abklingen der Entzündungssymptome (Rückgang von zusätzlicher Schwellung, Wärme, Ruheschmerz) konsequent fortgesetzt werden, d. h. bis wieder die kompensierte, nicht entzündete Arthrose vorliegt. Die Dauer einer solchen Behandlung ist nicht vorhersehbar. Tab. 3 gibt ein stark vereinfachtes Schema zur Verwendung von NSAR bei unterschiedlicher Risikokonstellation wieder. Rosemann T. Evidenzbasierte Therapie degenerativer … Z Allg Med 2008; 84: 28–35 Opioidanalgetika & Die medikamentöse Behandlung des Arthroseschmerzes sollte sich ebenso am Stufenschema der WHO orientieren wie bei jeder anderen Indikation zur Schmerztherapie. Die Indikation für eine Behandlung mit Opioidanalgetika (Stufe II und III des WHOSchemas) ergibt sich aber im Falle der Arthrose nicht nur nach Ausschöpfen aller anderen therapeutischen Möglichkeiten [85], sondern auch aus dem aufgeführten erheblichen Nebenwirkungs- und Interaktionspotenzials der NSAR und deren zeitlicher Begrenzung in der Anwendung: Opioide stellen – auch in Kombination mit Paracetamol – eine Alternative bei Patienten dar, bei denen die Gabe von NSAR kontraindiziert, mit hohen Risiken verbunden oder schlecht vertragen wird [86, 87]. Opioide sollten somit ihren festen Stellenwert in der Schmerztherapie der Arthrose haben. Innerhalb der Gruppe der Opiode gilt indes Ähnliches wie bei den NSAR: Belege für die signi?kante Überlegenheit einer Substanz hinsichtlich Wirkung oder Nebenwirkungen gibt es nicht (dies schließt die transdermalen Applikationsformen ein) [88] ( Tab. 4). Wegen der besseren Steuerbarkeit und darüber hinaus auch angesichts der sehr viel höheren Kosten sollte nach Möglichkeit stets die perorale Opioidgabe in retardierter Form bevorzugt werden. Die transdermale Applikation von P?astern stellt eine Alternative zur oralen Gabe bei den Patienten dar, die eine Dysphagie, eine Schlucklähmung bzw. ein gastrointestinales Passagehindernis aufweisen. Manchmal kann auch für Patienten, die bei der oralen Morphingabe mit starker Übelkeit oder therapie- Übersicht 33 15 Towheed TE, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-in?ammatory drugs for osteoarthritis of the hip. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2 (2): CD000517 16 Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Non-aspirin, non-steroidal anti-in?ammatory drugs for osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2000; 1 (2): CD000142 17 Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145–1155 18 Zhang W, Doherty M, Arden N, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005; 64: 669–681 19 Towheed TE, Hochberg MC, Shea BJ, Wells G. WITHDRAWN: Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1 (1): CD000517 20 European Medicines Evaluation Agency (EMEA). Post-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use Public assessment report for medicinal products containing non-selective non steroidal antiin?ammatory drugs (NSAIDs). Procedure No. EMEA/H/A-5.3/800 under Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004. EMEA/CHMP/442130/2006. 2006. London, 7. November 21 European Medicines Evaluation Agency (EMEA). Questions and Answers on the review of piroxicam: www.emea.europa.eu/pdfs/ human/press/pr/piroxicam_26457807en.pdf 2007, Internetquelle zuletzt geprüft: 5. Juli, EMEA 2007 22 Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin Proc 1999; 74: 1095–1105 23 Clemett D, Goa KL. Celecoxib: a review of its use in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and acute pain. Drugs 2000; 59: 957–980 24 McKenna F, Borenstein D, Wendt H, Wallemark C, Lefkowith JB, Geis GS. Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee. Scand J Rheumatol 2001; 30: 11–18 25 Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs. nonsteroidal anti-in?ammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284: 1247–1255 26 Curtis SP, Bockow B, Fisher C, et al. Etoricoxib in the treatment of osteoarthritis over 52-weeks: a double-blind, active-comparator controlled trial [NCT00242489]. BMC Musculoskelet Disord 2005; 6: 58 27 Schnitzer TJ. Update on guidelines for the treatment of chronic musculoskeletal pain. Clin Rheumatol 2006; 25: S22–S29 28 Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-in?ammatory drugs. A meta-analysis. Ann Intern Med 1991; 115: 787–796 29 Grif?n MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowden M, Ray WA. Nonsteroidal anti-in?ammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991; 114: 257–263 30 Tramer MR, Moore RA, Reynolds DJ, McQuay HJ. Quantitative estimation of rare adverse events which follow a biological progression: a new model applied to chronic NSAID use. Pain 2000; 85: 169–182 31 AkdAe. Kreuzschmerzen – Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission. Arzneiverordnung in der Praxis 2007; 34, (Sonderheft, 3. Au?.) 32 Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in longterm management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999; 354: 2106–2111 33 Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al. Anti-in?ammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 1921–1928 34 Hunt RH, Harper S, Watson DJ, et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1725–1733 35 Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in longterm management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999; 354: 2106–2111 36 Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006; 368: 1771–1781 Tab. 4 Vereinfachtes Therapieschema für NSAR bei kardialer/ gastrointestinaler Risikofaktoren Gastrointestinales Risiko nein (kardio)vaskuläres Risiko * ja tNSAR* Paracetamol (tNSAR*) + PPI Paracetamol nein ja tNSAR = traditionelle NSAR resistentem Erbrechen belastet sind, eine transdermale Applikation notwendig werden, sofern sie einen stabilen, gleichmäßigen Opioidbedarf haben. Für die Annahme, transdermale Systemen würden seltener eine Obstipation induzieren, fehlen eindeutige Belege [89]. Eine Stuhlregulierung sollte jedoch immer auch fester Bestandteil einer Opioidtherapie sein [90]. Im Falle einer solchen Opiodtherapie als Bestandteil einer komplexen Schmerztherapie erscheint die Führung eines Schmerztagebuches mit regelmäßigen Reevaluationen sinnvoll. Der Patient sollte darüber aufgeklärt werden, welches Ziel die Therapie (Aufrechterhaltung der körperlichen Aktivität) zu gewährleisten verfolgt [91, 92]. Interessenskon?ikte: keine angegeben. Literatur 1 Statistisches Bundesamt. Statistisches Jahrbuch 2000 für die Bundesrepublik Deutschland. Stuttgart: Metzler Poeschel 2000 2 Felson DT, Naimark A, Anderson J, Kazis L, Castelli W, Meenan RF. The prevalence of knee osteoarthritis in the elderly. The Framingham Osteoarthritis Study. Arthritis Rheum 1987; 30: 914–918 3 Fries JF. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol Suppl 1991; 28: 6–10 4 Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2005 (2): CD002946 5 Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med 2007; 146: 580–590 6 Ayral X. Injections in the treatment of osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001; 15: 609–626 7 Gerwin N, Hops C, Lucke A. Intraarticular drug delivery in osteoarthritis. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 226–242 8 Goldberg VM, Buckwalter JA. Hyaluronans in the treatment of osteoarthritis of the knee: evidence for disease-modifying activity. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 216–224 9 Ong CK, Lirk P, Tan CH, Seymour RA. An evidence-based update on nonsteroidal anti-in?ammatory drugs. Clin Med Res 2007; 5: 19–34 10 Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145–1155 11 Zhang W, Jones A, Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2004; 63: 901–907 12 Rosemann T, Wensing M, Joest K, Backenstrass M, Mahler C, Szecsenyi J. Problems and needs for improving primary care of osteoarthritis patients: the views of patients, general practitioners and practice nurses. BMC Musculoskelet Disord 2006; 7: 48 13 Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42: 1364–1372 14 North of England Evidence Based Guideline Development Project. Evidence Based Clinical Practice Guideline. Non-steroidal antiin?ammatory drugs (NSAIDs) versus basic analgesia in the treatment of pain believed to be due to degenerative arthritis. University of Newcastle upon Tyne, editor. Report No. 86. 1998. Newcastle upon Tyne, Centre for Health Services Research Rosemann T. Evidenzbasierte Therapie degenerativer … Z Allg Med 2008; 84: 28–35 34 Übersicht 37 Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 665–674 38 FDA. Medical Of?cer’s Gastroenterology Advisory Committee Brie?ng Document: Division of Anti-In?ammatory, Analgesic and Ophthalmologic Drug Products: HFD-550. Name of drug: Celecoxib (Celebrex™): www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/brie 2007, zuletzt geprüft: 21. Februar, NDA 20-998/S-009 (Reviewer: Lawrence Goldkind M. D.); 07. Februar 2000 39 European Medicines Evaluation Agency (EMEA). Wissenschaftliche Schlussfolgerungen der EMEA und Begründung für die Änderung der Zusammenfassung(en) der Merkmale der Arzneimittel. EMEA/ CPMP/1749/04. Anhang II: www.emea.eu.int/pdfs/human/referral/rofecoxib/DE%20Rofecoxib.pdf 2007, Internetquelle zuletzt geprüft: 21. Februar, EMEA 2004 40 FDA. Arthritis & Drug Safety and Risk Management. Advisory Committee Brie?ng Package. February 16, 17, and 18, 2005: ARCOXIA (etoricoxib) NDA 21–389 (pending), Safety Review of Safety and GI (Dr. Schiffenbauer): www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/brie 2005-4090b1-01.htm 2007, Zuletzt geprüft: 21. Februar 41 Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 675–684 42 Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 665–674 43 Hart L. Lumiracoxib reduced ulcer complications compared with ibuprofen and naproxen in osteoarthritis and did not increase cardiovascular outcomes. ACP J Club 2005; 142: 46–47 44 Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR, et al. Ulcer prevention in longterm users of nonsteroidal anti-in?ammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002; 162: 169–175 45 Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiin?ammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 727–734 46 Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2004 (4): CD002296 47 Yeomans ND, Swannell AJ, Walan A. Direct comparison of omeprazol and misoprostol as maintenance for NSAID-associated gastroduodenal ulcers, erosions and symptoms. Rheumatol Eur 1996; 25 (Suppl): 80 48 Yeomans ND, Swannell AJ, Wilson RR, Naesdal J, Hawkey CJ. Maintenance treatment for NSAID-associated ulcers and erosions with omeprazole, misoprostol and ranitidine: the ASTRONAUT and OMNIUM trials. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1628 49 Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-in?ammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 241– 249 50 Stupnicki T, Dietrich K, Gonzalez-Carro P, et al. Ef?cacy and tolerability of pantoprazole compared with misoprostol for the prevention of NSAID-related gastrointestinal lesions and symptoms in rheumatic patients. Digestion 2003; 68: 198–208 51 Pallay RM, Seger W, Adler JL, et al. Etoricoxib reduced pain and disability and improved quality of life in patients with chronic low back pain: a 3 month, randomized, controlled trial. Scand J Rheumatol 2004; 33: 257–266 52 See Y, Ng SC, Tho KS, Teo SK. Are antacids necessary as routine prescriptives with non-steroidal anti-in?ammatory drugs? Ann Acad Med Singapore 1998; 27: 219–222 53 Sievert W, Stern AI, Lambert JR, Peacock T. Low-dose antacids and nonsteroidal anti-in?ammatory drug-induced gastropathy in humans. J Clin Gastroenterol 1991; 13: 145–148 54 Singh G, Ramey DR, Morfeld D, Shi H, Hatoum HT, Fries JF. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-in?ammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Arch Intern Med 1996; 156: 1530–1536 55 Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005; 118: 1271–1278 56 Spiegel BM, Farid M, Dulai GS, Gralnek IM, Kanwal F. Comparing rates of dyspepsia with Coxibs vs NSAID+PPI: a meta-analysis. Am J Med 2006; 119: 448–436 57 Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002; 347: 2104–2110 58 Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac plus omeprazole in high-risk arthritis patients: results of a randomized double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127: 1038–1043 59 Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005; 118: 1271–1278 60 Herdegen T, Fauler J. Zur Arzneimittelsicherheit von NSAR und COX2-Hemmern. Arzneimitteltherapie 2006; 24: 84–89 61 Herxheimer A. Many NSAID users who bleed don’t know when to stop. BMJ 1998; 316: 492 62 Merck without Vioxx. FDA issues public health advisory. FDA Consum 2004; 38 (Issue 6) 63 Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006; 368: 1771–1781 64 FDA. Arthritis & Drug Safety and Risk Management. Advisory Committee Brie?ng Package. February 16, 17, and 18, 2005: ARCOXIA (etoricoxib) NDA 21-389 (pending), Safety Review of Safety and GI (Dr. Schiffenbauer): www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/brie 2005-4090b1-01.htm 2007, zuletzt geprüft: 21. Februar 65 Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 675–684 66 Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-in?ammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005; 330: 1366 67 McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006; 296: 1633–1644 68 Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1520– 1528, 2 69 Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R, et al. NSAID use and the risk of hospitalization for ?rst myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006; 27: 1657–1663 70 Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-in?ammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005; 330: 1366 71 Fischer LM, Schlienger RG, Matter CM, Jick H, Meier CR. Current use of nonsteroidal antiin?ammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Pharmacotherapy 2005; 25: 503–510 72 Chan AT, Manson JE, Albert CM, et al. Nonsteroidal antiin?ammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006; 113: 1578–1587 73 Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-in?ammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332: 1302–1308 74 Hermann M, Ruschitzka F. Cardiovascular risk of cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-in?ammatory drugs. Ann Med 2007; 39: 18–27 75 Hessen KV. Hoch dosiertes Ibuprofen kann Wirkung von niedrig dosiertem ASS abschwächen. KV Hessen aktuell 2007 (1) 76 Schnitzer TJ. Update on guidelines for the treatment of chronic musculoskeletal pain. Clin Rheumatol 2006; 25: 22–29 77 Hawkey CJ, Langman MJ. Non-steroidal anti-in?ammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52: 600–608 78 Klinische Nephrologie München, Urban & Fischer 2000 79 Brune K, Lemmer B. Is homeopathic medicine equivalent to diclofenac? An opinion statement against misleading. Orthopäde 2000; 29: 271–272 Rosemann T. Evidenzbasierte Therapie degenerativer … Z Allg Med 2008; 84: 28–35 Übersicht 35 80 McQuay HJ, Moore RA. Comparing analgesic ef?cacy of non-steroidal anti-in?ammatory drugs given by different routes in acute and chronic pain. In: McQuay HJ, Moore RA (Eds). An evidence-based resource for pain relief. Oxford, New York, Tokyo: Oxford University Press 1998; 94–101 81 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Anaphylaktische Schockreaktionen nach parenteraler Gabe von Diclofenac. Dtsch Arztebl 1995; 92: A71 82 Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145–1155 83 Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M. Ef?cacy of topical non-steroidal anti-in?ammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004; 329: 324–330 84 Towheed TE. Pennsaid therapy for osteoarthritis of the knee: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2006; 33: 567–573 85 Felson DT, Lawrence RC, Hochberg MC, et al. Osteoarthritis: new insights. Part 2: treatment approaches. Ann Intern Med 2000; 133: 72–737 86 Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145–1155 87 Zhang W, Doherty M, Arden N, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005; 64: 669–681 88 Chou R, Clark E, Helfand M. Comparative ef?cacy and safety of longacting oral opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review. J Pain Symptom Manage 2003; 26: 1026–1048 89 Staats PS, Markowitz J, Schein J. Incidence of constipation associated with long-acting opioid therapy: a comparative study. South Med J 2004; 97: 129–134 90 AkdAe. Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen. Arzneiverordnung in der Praxis 2007; 34 (Sonderheft 1, 3. Au?.) 91 Sorgatz, H, Hege-Scheuing G, Kopf A, et al. Langzeitanwendung von Opioiden bei nichttumorbedingten Schmerzen. Dtsch Ärztebl 2002; 99: 2180 92 Strumpf M, Willweber-Strumpf A. Opioid-Therapie bei Nicht-Tumorschmerzen. MMW-Forschr Med 2003; 145: 270 Zur Person PD Dr. med. Thomas Rosemann, Facharzt für Allgemeinmedizin, Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung Allgemeinmedizin und Versorgungsforschung seit 2002. Forschungsschwerpunkt: Chronische Erkrankungen in der Hausarztpraxis Rosemann T. Evidenzbasierte Therapie degenerativer … Z Allg Med 2008; 84: 28–35


(Stand: 01.01.2008)

Als Abonnent können Sie die vollständigen Artikel gezielt über das Inhaltsverzeichnis der jeweiligen Ausgabe aufrufen. Jeder Artikel lässt sich dann komplett auf der Webseite anzeigen oder als PDF herunterladen.