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Metabolische Kontrolle beim Typ 2 Diabetes mellitus – alles unter oder außer Kontrolle?

DOI: 10.3238/zfa.2010.0014

Christian Lerch, Bernd Richter

Zusammenfassung: Systematische Reviews und Meta-Analysen können, wenn adäquat durchgeführt, insbesondere die Limitierungen von Studien mit kleinen Fallzahlen und Ereignisraten überwinden und zu präziseren Effektschätzern von für die Patienten relevanten Zielparametern führen. Anleitungen zur Durchführung und Berichterstattung hochqualitativer systematischer Reviews existieren und betonen unter anderem die Wichtigkeit einer Untersuchung des Biasrisikos der einzelnen Studien sowie einer sorgfältigen Analyse der Endpunkterhebung und deren adäquate statistische Bearbeitung. Die Rolle der klinischen Heterogenität, d. h. insbesondere die Variabilität der eingeschlossenen Patientengruppen und deren Charakteristika wie Komorbiditäten und Komedikationen, müssen bei Meta-Analysen jedoch zukünftig eine stärkere Berücksichtigung erfahren. Die vorhandenen acht systematischen Reviews und Meta-Analysen zur intensiven im Vergleich zur weniger intensiven Blutzuckerkontrolle beim Typ 2 Diabetes mellitus weisen unterschiedlich stark ausgeprägte Defizienzen auf; gemeinsam ist diesen Analysen die Erkenntnis, dass eine intensivere metabolische Kontrolle des Typ 2 Diabetes zu einer Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse insbesondere des Myokardinfarktes führt, bei gleichzeitiger Steigerung schwerer hypoglykämischer Ereignisse. Den vorhandenen Daten kann derzeit kein definitiver HbA1c-Schwellenwert für die Betreuung aller Typ 2 Diabetiker entnommen werden. Eine Individualisierung der Therapie ist demnach unumgänglich, insbesondere bei älteren und kränkeren Typ 2 Diabetikern. Weiterhin muss die komplexe Risikokonstellation beim Typ 2 Diabetes beachtet werden, die dabei eingesetzten antidiabetischen Medikationen müssen hinsichtlich ihres Schadenspotenzials auf den einzelnen Patienten abgestimmt und die Therapie nicht einseitig auf Blutzuckersenkung zuungunsten etwa einer ausreichenden Hypertoniebehandlung fokussiert werden.

Schlüsselwörter: Meta-Analyse, systematischer Review, Blutzuckerkontrolle, metabolische Kontrolle, Typ 2 Diabetes mellitus, Zielparameter

Einleitung

Abgesehen von einigen hartnäckigen Kritikern [1; 2] schien lange Zeit die diabetologische Welt in Ordnung: Die beiden wichtigsten randomisierten kontrollierten Endpunktstudien, DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) beim Typ 1 und UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) beim Typ 2 Diabetes mellitus des Vergleiches intensivierte versus weniger intensivierte („konventionelle“) Blutzuckerkontrolle erbrachten den Nachweis, dass mikrovaskuläre und neurologische Komplikationen des Diabetes durch eine bessere metabolische Einstellung signifikant reduziert werden konnten [3; 4]. Keine der beiden Untersuchungen wusste jedoch zu belegen, dass kardiovaskuläre Erkrankungen als einer der Hauptursachen der Morbidität und Mortalität beim Diabetes sich ebenfalls dergestalt positiv beeinflussen ließen. Andererseits wiesen langjährige Nachbeobachtungen bei diesen Studien interessanterweise auf Reduktionen kardiovaskulärer Ereignisse hin, diese Befunde sind allerdings als hypothesengenerierend zu interpretieren, da sie Beobachtungsstudien mit einem damit assoziierten hohen Biasrisiko entsprechen [5; 6]. Die HbA1c-Gruppenunterschiede der intensivierten im Vergleich zu konventionell therapierten Patienten lagen bei 7 % versus 7,9 % (UKPDS) bzw. 9 % (DCCT).

Warum existieren also überhaupt Unsicherheiten in der blutzuckersenkenden Therapie insbesondere beim Typ 2 Diabetes mellitus? Zunächst gibt es epidemiologische Hinweise von Assoziationen zwischen HbA1c-Werten unterhalb des diabetischen Bereiches und einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen [7]. Zudem ist das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen beim Diabetes auch nach Adjustierung für bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren weiterhin erhöht [8]. Weiterhin erwies sich die Auffassung eines Klasseneffektes in der Diabetologie als naiv, dies sowohl hinsichtlich der für die Zulassung relevanten aber keineswegs aus Patientensicherheitsaspekten ausreichenden und über alle Stoffe primär untersuchten blutzuckersenkenden Komponenten, als auch innerhalb pharmakologisch enger definierter Wirkstoffprinzipien wie z. B. der Glitazone [9]. Hier zeigte sich bekanntermaßen unter anderem, dass Rosiglitazon im Vergleich zu Pioglitazon über ein höheres Schadenspotenzial verfügt, obwohl beide vergleichbar den Blutzucker senken. Zuletzt, und diese Befunde verstörten die Profession am stärksten, untersuchten drei große randomisierte kontrollierte Studien den Einfluss einer intensiven Therapie mit dem HbA1c-Ziel kleiner 6 % (ACCORD – Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes [10], VADT – Veteran Affairs Diabetes Trial [11]) bzw. kleiner oder gleich 6,5 % (ADVANCE – Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation [12]) auf kardiovaskuläre Ereignisse: Alle drei Studien konnten keine signifikanten Reduktionen in aggregierten kardiovaskulären Zielparametern nachweisen, die ACCORD-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da signifikante Verschlechterungen in der intensiv behandelten Gruppe hinsichtlich der Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität beobachtet wurden.

Nur wenig später nach Publikation dieser „negativen“ Ergebnisse erfolgte eine Vielzahl von Veröffentlichungen – hier in Form systematischer Reviews und Meta-Analysen – die sich bemühten, die Resultate in einem anderen Licht darzustellen, ja sogar ins Gegenteil zu verkehren. Im Folgenden sollen eine nähere Auseinandersetzung mit diesen Publikationen erfolgen, Defizienzen dargestellt und eine gewisse Orientierung im Umgang mit Meta-Analysen vermittelt werden.

Datenlage aufgrund vorliegender systematischer Reviews und Meta-Analysen

Derzeit liegen zum Thema intensive metabolische Kontrolle und deren Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt acht systematische Reviews und Meta-Analysen vor [13–20]. In diesem Zusammenhang soll daran erinnert werden, dass ein systematischer Review immer die Grundlage einer kritischen Evaluation aller betreff einer bestimmten Fragestellung zur Verfügung stehenden relevanten Studien darstellt, der eventuell von einer Meta-Analyse ergänzt werden kann, aber nicht muss. Die Meta-Analyse als statistische Technik versucht miteinander vergleichbare Informationen zusammenzufassen, um einen gemeinsamen Effektschätzer für einen bestimmten Zielparameter (z. B. Anzahl schwerer Hypoglykämien) zu etablieren, der, wenn adäquat durchgeführt, eine höhere Präzision und kleinere Konfidenzintervalle aufweist als die verschiedenen Einzelstudien (die zudem häufig mit geringen Fallzahlen durchgeführt wurden, jedoch durch die Meta-Analyse im Sinne einer „größeren Studie“ zusammengefasst eine stärkere Power aufweisen können).

Im Folgenden werden die drei wichtigsten Meta-Analysen [13; 17; 20] näher besprochen, da diese aufgrund der Publikation in hochangesehenen Zeitschriften den größten Einfluss ausüben, die Publikation von Montori 2009 [16] vermied – vielleicht korrekterweise – eine meta-analytische Datenaggregation und stellte primär die Streuung der Ergebnisse der verschiedenen Einzelstudien dar. Die anderen Publikationen wurden bereits von Lerch 2009 [21] ausreichend hinsichtlich derer Mängel und Interpretationsdefizite dargestellt.

Ray 2009 [17] veröffentlichte im Lancet die erste Meta-Analyse von fünf Studien (ADVANCE, ACCORD, UKPDS, PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) [22], VADT). Als Hauptergebnis berichteten die Autoren über eine 17 %ige Reduktion nicht-tödlicher Myokardinfarkte (Odds Ratio (OR) 0,83; 95 % CI 0,75 bis 0,93) sowie eine 15 %ige Reduktion von Ereignissen bzgl. der koronaren Herzerkrankung (OR 0,85; 95 % CI 0,77 bis 0,93). Hinsichtlich der Endpunkte Apoplex und Gesamtmortalität zeigten sich keine signifikanten Differenzen. Fast die doppelte Anzahl der Teilnehmer in der Gruppe mit intensiver versus weniger intensiver metabolischer Kontrolle wies schwere Hypoglykämien auf (2,3 % vs. 1,2 %).

Diese Publikation wies substanzielle Mängel auf [23]: Der Einschluss der PROactive-Studie ist nicht nachvollziehbar, da diese Untersuchung nicht darauf abzielte, eine intensive im Vergleich zu einer weniger intensiven Blutzuckerkontrolle anzustreben, sondern die Gabe von Pioglitazon im Vergleich zu Placebo als Zusatztherapie zu einer Vielzahl von Kombinationsmöglichkeiten mit anderen Antidiabetika evaluierte. Zwar zeigten sich HbA1c-Gruppenunterschiede, würde dies aber als Einschlusskriterium für diese Meta-Analyse benutzt, dann hätten eine Unzahl weiterer Studien berücksichtigt werden müssen, die ebenfalls HbA1c-Differenzen zwischen verschiedenen Untersuchungsgruppen nachwiesen. Weiterhin machten die Autoren einen Fehler in der Kombination von zwei Untergruppen der UKPDS – bei Zusammenlegung der UKPDS 33 [4], die Sulfonylharnstoffe oder Insulin versus Diät untersuchte und UKPDS 34 [24], die Metformin bei übergewichtigen Typ 2 Diabetikern mit Diät verglich, wurden die Kontrollgruppe und Ereignisraten der UKPDS 34 doppelt gerechnet. Von methodischer Sicht wäre es weiterhin adäquater gewesen, die Meta-Analyse mit Hazard Ratios (HR) und nicht mit Odds Ratios durchzuführen, da nur erstere die Gesamtinformation der Überlebenskurven in Form von Kaplan-Meier-Kurven berücksichtigen. Am stärksten fällt jedoch ins Gewicht, dass die Autoren keine Untersuchung der Biasrisiken der eingeschlossenen Studien vornahmen, und die Endpunktdefinitionen der verschiedenen Studien nicht deckungsgleich waren, mithin auch schwer aggregiert werden konnten. Zudem lag bei den eingeschlossenen Studien eine ausgeprägte klinische Heterogenität vor (z. B. PROactive-Studie bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten im Vergleich zu neu diagnostizierten Typ 2 Diabetikern der UKPDS), die es fraglich macht, ob hier überhaupt eine Meta-Analyse erfolgen sollte.

Nur wenig später publizierte Kelly 2009 [13] eine weitere Meta-Analyse in den Annals of Internal Medicine. Diese Arbeitsgruppe schloss fünf Studien ein (ACCORD, ADVANCE, UKPDS 33, UKPDS 34, VADT). Die Ergebnisse verliefen insgesamt analog zu Ray 2009: Nach intensiver Blutzuckerkontrolle wurden das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und koronare Herzerkrankung um 10 % bzw. 11 % gesenkt (Relatives Risiko (RR) 0,90; 95 % CI 0,83 bis 0,98 bzw. 0,89; 95 % CI 0,81 bis 0,96). Die nicht-tödlichen Myokardinfarkte reduzierten sich um 16 % (RR 0,84; 95 % CI 0,75 bis 0,94). Keine signifikanten Effekte waren unter anderem für Apoplex, die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität nachweisbar. Schwere Hypoglykämien traten nach intensiver Blutzuckersenkung etwa doppelt so häufig wie unter weniger intensiver metabolischer Kontrolle auf (RR 2,03; 95 % CI 1,46 bis 2,81). Die Unzulänglichkeiten dieser Publikation verliefen analog zu der von Ray 2009: Unzureichende Methodik der Meta-Analyse (keine HR), partiell nicht vergleichbare Definition von Endpunkten und Aggregation von Studien, die aufgrund ihrer klinischen Heterogenität meta-analytisch vermutlich besser nicht zusammengefasst werden sollten. Auch diese Autoren berechneten fälschlicherweise die Kontrollgruppe und deren Ereignisse der UKPDS 34 doppelt, was zwar zu einer publizierten Fehlerkorrektur durch das Journal führte, aber nicht zu einer Vermehrung der Erkenntnisse der Autoren, die bis dato sich nicht in der Lage sehen, diesen Irrtum einzugestehen [25].

Die jüngste und methodisch beste Meta-Analyse wurde kürzlich von Turnbull 2009 in Diabetologia veröffentlicht [20]. Hierbei schlossen sich die Autoren der Studien ACCORD, ADVANCE, UKPDS und VADT zusammen (CONTROL-Gruppe – Collaborators on Trials of Lowering Glucose) und analysierten gemeinsam deren Daten. Die Autoren wiederholten die vorherigen Fehler nicht und berücksichtigten ausschließlich Daten der UKPDS 33 neben den oben erwähnten anderen Endpunktstudien. Nach intensiver Blutzuckerkontrolle wurden große kardiovaskuläre Ereignisse um 9 % reduziert (HR 0.91, 95 % CI 0.84 bis 0.99) und hier in erster Linie aufgrund einer 15 %igen Senkung des Risikos für Myokardinfarkte (HR 0.85, 95 % CI 0.76 bis 0.94). Die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität zeigten auch hier keine signifikanten Gruppendifferenzen. Das Risiko für schwere Hypoglykämien war nach intensiver gegenüber der weniger intensiven metabolischen Kontrolle fast um das Dreifache erhöht (HR 2.48, 95 % CI 1.91 bis 3.21). Des Weiteren ergab eine Subgruppenanalyse die Hypothese, dass sich positive Effekte der intensiven Blutzuckerkontrolle hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse signifikant nur bei Patienten ohne (im Vergleich zu mit) makrovaskuläre(n) Erkrankungen nachweisen ließen.

Die Meta-Analyse von Turnbull 2009 benutzte eine adäquate Methodik (HR der Überlebenskurven) in der Erstellung des gemeinsamen Effektschätzers für die verschiedenen untersuchten Zielparameter. Die Auswahl der eingeschlossenen Studien war ebenfalls nachvollziehbar. Die Kritik an dieser Publikation bezieht sich in erster Linie darauf, dass die Autoren die Chance nicht nutzten, eine individuelle Patientendaten-Meta-Analyse (IPD) zu erstellen [26]. Die Autoren verwiesen zwar in ihrer Publikation darauf, dass die ACCORD-Studie noch weiterliefe und deshalb keine IPD-Analyse erfolgte, dies ist jedoch nicht stichhaltig, da die komplette Datenlage bis zur Publikation von ACCORD zur Verfügung stand und die UKPDS bei 5 Jahren „abgeschnitten“ wurde, um die Nachbeobachtungszeiten vergleichbar mit den anderen Untersuchungen zu halten. Eine IPD-Analyse hätte Gelegenheit geboten, die Endpunkte hinsichtlich ihrer Definition transparent zu berichten bzw. neu zu kategorisieren, insbesondere bezüglich des Zielparameters kardiovaskuläre Erkrankung.

Diskussion und Schlussfolgerungen

Die vorhandene Informationslage zur Rolle der intensiven im Vergleich zu einer weniger intensiven Blutzuckerkontrolle beim Typ 2 Diabetes mellitus ist trotz der stattlichen Anzahl von acht systematischen Reviews und Meta-Analysen nicht zufriedenstellend. Die teilweise unzureichende Methodik und mangelnde Berücksichtigung klinisch-praktischer Variabilität und deren Konsequenzen lässt das Vertrauen der medizinischen Profession in das Instrumentarium der Meta-Analyse nicht gerade wachsen. Dies ist bedauerlich, existieren doch ausgezeichnete Orientierungshilfen für das Erstellen eines hochqualitativen systematischen Reviews und von Meta-Analysen, z. B. in Form des Handbuches für Interventionen der Cochrane Collaboration [27] sowie des jüngst erschienen PRISMA-Statements, derjenigen Bestandteile (wie z. B. Untersuchung des Biasrisikos), die in Publikationen von systematischen Reviews und Meta-Analysen primär berichtet werden sollten [28]. Aber selbst dann sind weitere Caveats zu beachten: Sogar mit vereinheitlichter Definition von Endpunkten über verschiedene Studien hinweg können andere, als die in Publikationen berichteten Risikofaktoren und Variablen (z. B. Adhärenz gegenüber der geplanten Zielparameter-Erhebung, Variationen zwischen den Studienpopulationen hinsichtlich diagnostischer Praktiken und der medizinischen Betreuung) sowohl innerhalb als auch zwischen den Studien zu Variationen von Endpunkten beitragen. Dies trifft insbesondere für ungeprüfte Endpunkterhebungen zu, speziell, wenn die Gründe für nicht einwandfrei erhobene Zielparameter unbekannt sind. So variierten beispielsweise aus unbekannten Gründen die Myokardinfarktraten in den Kontrollgruppen von fünf großen randomisierten Diabetesstudien (darunter die ACCORD-, ADVANCE,- PROactive- und die VADT-Studie) um den Faktor vier [29]. Dies ist einer der Gründe, warum ein Vergleich von Ereignisraten zwischen randomisierten Gruppen zwar wichtig für die Interpretation der Studien ist, absolute Ereignisraten als ein zusätzlicher Qualitätssicherungs-Indikator aber immer ebenfalls berichtet und berücksichtigt werden müssen.

Die vorhandenen Daten zur Frage, wie intensiv die metabolische Kontrolle beim Typ 2 Diabetes mellitus betrieben werden sollte, vermögen leider den Betroffenen und deren Betreuern derzeit keine handfesten Schwellenwerte in Form von HbA1c-Zielwerten an die Hand zu geben. Aus Observationsstudien liegen allerdings Hinweise vor, dass gerade Patienten mit Komorbiditäten zusätzlich zum Typ 2 Diabetes mellitus von einer Intensivierung der blutzuckersenkenden Therapiestrategien nicht profitieren [30]. Turnbull 2009 und auch die neueren Empfehlungen der amerikanischen und europäischen Diabetesassoziationen raten zu einer Individualisierung in der Therapie des Typ 2 Diabetes. Ob ein derzeit in Arbeit befindlicher Cochrane-Review [31] oder ein Berichtsprojekt des Institutes für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen weitere Erkenntnisse bringen, muss sich herausstellen. Diese Arbeiten werden sich hoffentlich intensiver der Analyse von Komorbiditäten und Komedikationen widmen, aber auch besserer Untersuchungen der verschiedenen Antidiabetika mit ihrem jeweils assoziierten Risikopotenzial. Zudem sollten die beschriebenen Schwierigkeiten im Umgang mit nur einer Fragestellung (intensive versus weniger intensive Blutzuckerkontrolle) daran erinnern, dass Leitlinien aufgrund der dort anzutreffenden zahlreichen Aussagen betreff Versorgung einer bestimmten Krankheitsentität einem hohen Biasrisiko unterliegen – je verdichteter Aussagen zu Diagnostik und Therapie getroffenen werden, umso häufiger wird es Fehlhinweise geben, die erst nach tiefer Analyse des zugrunde liegenden Informationskörpers zutage treten.

Schlussfolgernd muss betont werden, dass die (unzureichenden) Aussagen der bisherigen Meta-Analysen zur Fragestellung intensive versus weniger intensive blutzuckersenkende Therapie keineswegs mechanisch in die Versorgung des Typ 2 Diabetes mellitus übertragen werden sollten – etwa nach dem Schema intensive metabolische Kontrolle bringt kardiovaskuläre Vorteile, unabhängig von Art und Kombination der dazu eingesetzten Mittel. Dies wird weder der komplexen Risikokonstellation beim Typ 2 Diabetes gerecht – insbesondere hinsichtlich der Hypertonie- und Dyslipidämiekomponenten – noch einer Nutzen-Schaden-Balance, die vor allem bei älteren Typ 2 Diabetikern schwere hypoglykämische Ereignisse und deren eventuelle Langzeitfolgen, wie z. B. Demenz [32], berücksichtigen muss.

Interessenkonflikte: keine angegeben

Korrespondenzadresse:

PD Dr. med. Bernd Richter

Cochrane Metabolic and Endocrine

Disorders Review Group

Abteilung für Allgemeinmedizin

Universitätsklinikum Düsseldorf

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf

E-Mail: richterb@uni-duesseldorf.de

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1 Abteilung für Allgemeinmedizin, Cochrane metabolic and endocrine disorders group. Universitätsklinikum Düsseldorf

Peer reviewed article eingereicht: 08.12.2009, akzeptiert: 22.12.2009

DOI 10.3238/zfa.2010.0014


(Stand: 20.10.2010)

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