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Chlortalidon versus Hydrochlorothiazid zur Behandlung der primären arteriellen Hypertonie

DOI: 10.3238/zfa.2015.0013-0017

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Andreas Sönnichsen, Michael M. Kochen, Christina Sommerauer

Schlüsselwörter: Hydrochlorothiazid Chlortalidon Hypertonie

Zusammenfassung: In einer pragmatischen Literaturrecherche in der größten medizinischen Datenbank Medline (PubMed; US National Library of Medicine, National Institutes of Health) wurden direkte Vergleichsstudien zwischen Hydrochlorothiazid (HCT) und Chlortalidon (CTDN) sowie Metaanalysen, systematische Übersichtsarbeiten und Kommentare/Editorials gesucht. HCT ist weltweit, auch in Deutschland, das am häufigsten verschriebene Diuretikum. Seine Wirksamkeit in der Behandlung der Hypertonie ist hinsichtlich Blutdrucksenkung und kardiovaskulärer Endpunkte gut belegt, aber die meisten Studien wurden mit einer weitaus höheren Dosis durchgeführt als heutzutage üblicherweise verschrieben wird. CTDN weist ebenfalls eine positive Studienlage hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte und Blutdrucksenkung auf. Vor allem aufgrund der Daten aus der MRFIT-Studie wurde eine Überlegenheit von CTDN gegenüber HCT postuliert. In dieser Studie zeigten stationäre, mit CTDN behandelte Hypertonie-Patienten eine um 44 % niedrigere Mortalität im Vergleich zu Patienten, die mit HCT behandelt wurden. Da es sich aber um eine post hoc definierte Subgruppenanalyse handelt, sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren. In einer im Jahr 2013 veröffentlichten retrospektiven Kohortenstudie konnten die MRFIT-Ergebnisse nicht bestätigt werden. Die mit CTDN behandelten Patienten wiesen ein höheres Risiko auf, wegen Elektrolytentgleisungen hospitalisiert zu werden. Nach einem kürzlich publizierten Cochrane Review wird die maximale Blutdrucksenkung bereits mit täglich 12,5–25 mg CTDN erreicht, während dafür etwa die dreifache Dosis HCT erforderlich ist. Vor allem bei Nierengesunden erscheint eine antihypertensive Initialtherapie mit 12,5 mg CTDN täglich sinnvoll. Zur abschließenden Klärung der klinischen Überlegenheit ist eine randomisiert kontrollierte Vergleichsstudie erforderlich.

Hintergrund

Die medikamentöse Therapie der arteriellen Hypertonie (nach initialen bzw. parallelen Maßnahmen zur Änderung des Lebensstils) senkt nachweislich die Mortalität sowie die Risiken für kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall), hypertensive Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz. Innerhalb der Hypertonie-Behandlung nehmen Diuretika sowohl als Kombinationstherapie aber auch als Monotherapie einen wichtigen Stellenwert ein. Das weltweit am häufigsten verschriebene Diuretikum ist das Thiaziddiuretikum Hydrochlorothiazid (HCT). Auch die Verschreibungspraxis in Deutschland macht davon keine Ausnahme: HCT wird mehr als 30-mal häufiger verschrieben als Chlortalidon (CTDN) [1], obwohl seit Jahren diskutiert wird, dass CTDN im Hinblick auf Blutdrucksenkung und kardiovaskuläre Endpunkte HCT überlegen sein könnte. Wird Hydrochlorothiazid also zu Unrecht so häufig verschrieben?

Methodik

In einer pragmatischen Literatursuche in der größten medizinischen Datenbank Medline (PubMed; US National Library of Medicine, National Institutes of Health) wurden direkte Vergleichsstudien zwischen HCT und CTDN sowie Metaanalysen, systematische Übersichtsarbeiten und Kommentare/Editorials gesucht.

Hydrochlorothiazid und Chlortalidon – Antihypertensiva der ersten Stunde

Hydrochlorothiazid (HCT) wurde bereits 1958 zugelassen und zählt somit zu den ersten Antihypertensiva überhaupt. Bereits 1967 wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Endpunktstudie (Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents [2]) nachgewiesen, dass eine antihypertensive Behandlung mit HCT bei Patienten mit schwerer diastolischer Hypertonie kardiovaskuläre Ereignisse verhindern kann. Im Jahr 1970 wurde dann der gleiche Effekt auch für Patienten mit mäßiggradiger diastolischer Hypertonie gezeigt [3]. Die günstigen Ergebnisse einer Behandlung mit HCT konnten durch die European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly 1985 bestätigt werden [4].

Durch diese Daten erhielt HCT sehr früh einen herausragenden Stellenwert in der Behandlung der arteriellen Hypertonie. Gleichzeitig konnten jedoch Studien an jüngeren Patienten mit einem geringen kardiovaskulären Risiko nur einen bescheidenen Behandlungseffekt nachweisen, bzw. waren für die Fragestellung nicht ausreichend gepowert. So zeigte die Oslo-Studie von 1980 nach 66 Monaten Beobachtungszeit keinen signifikanten Nutzen einer täglichen Gabe von 50 mg HCT im Vergleich zu Placebo auf die Endpunkte Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse (Patienten mit systolischen Ausgangsblutdruckwerten zwischen 150 und 179 mm Hg) [5]. Lediglich zerebrovaskuläre Ereignisse traten in der Interventionsgruppe signifikant seltener auf.

Zwei Jahre nach HCT wurde CTDN zugelassen. Die erst viel später publizierten Endpunktstudien in der Hypertoniebehandlung erklären u.a. den „Vorsprung“ von HCT auf dem Markt der Antihypertensiva. Auch für CTDN wurde die Endpunkt-Effektivität in mehreren großen Studien nachgewiesen, allerdings meist nicht im Vergleich zu alleinigem Placebo, sondern zu Placebo plus/oder Vergleichstherapie. Zu nennen sind hier vor allem die SHEP-Studie (Systolic Hypertension in the Elderly Program) [6] und die ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [7].

Vergleich zwischen HCT und CTDN: klinisch relevante Endpunkte

Wie so oft in der Erforschung der Effektivität verwandter Medikamente gibt es auch für HCT und CTDN praktisch keine direkten Vergleichsstudien, sondern lediglich retrospektive Kohortenstudien oder Post-hoc- und Subgruppen-Analysen. Eine viel zitierte Untersuchung in diesem Rahmen ist die 1973 begonnene, primärpräventive MRFIT-Studie (Multiple Risk Factor Intervention Trial ), die allerdings nicht primär zum Vergleich der beiden Diuretika durchgeführt wurde [8]. Primäres Studienziel von MRFIT war es, den Effekt eines multifaktoriellen Interventionsprogramms zur Reduktion der kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit Hypertonie und/oder anderen Risikofaktoren nachzuweisen. 12.866 Männer (35–57 Jahre), von denen zu Beginn 8.012 (62 %) einen Bluthochdruck aufwiesen, erhielten entweder eine multifaktorielle Intervention (u.a. Raucherentwöhnung, Diätberatung) oder die übliche Standardbehandlung. Initial erhielten 6441 aller Probanden zusätzlich eine medikamentöse Therapie mit HCT (n = 4049) oder CTDN (n = 2392). Während sich nach median sechs Jahren keine signifikanten Unterschiede für den primären Endpunkt zwischen der Interventions- und der Standardgruppe zeigten, konnte in einer retrospektiven Analyse die Wirksamkeit der medikamentösen antihypertensiven Therapie nachgewiesen werden. Die kardiovaskuläre Ereignisrate war bei den medikamentös behandelten Patienten signifikant geringer als bei Patienten ohne Medikation. Dies galt sowohl für Patienten, die mit CTDN (adjustierte Hazard ratio [aHR] 0,51 [95%-KI: 0,43–0,61]), als auch für diejenigen, welche mit HCT (aHR 0,65 [95%-KI: 0,55–0,75]) behandelt wurden. Des Weiteren fiel auf, dass Studienzentren, die mit CTDN behandelten, eine signifikant geringere Rate für kardiovaskuläre Ereignisse aufwiesen als die Zentren, die HCT als First-Line-Therapie einsetzten (aHR CTDN versus HCT: 0,79 [95%-KI: 0,68–0,92]) [8]. Zudem war in den HCT-Zentren eine gegenüber den CTDN-Zentren um 44 % erhöhte kardiovaskuläre Mortalität festzustellen. Dies führte damals sogar zur Änderung des Studienprotokolls, in dem fortan CTDN als Medikament der 1. Wahl vorgeschlagen wurde.

Obwohl MRFIT häufig zitiert wird, um eine Überlegenheit von CTDN gegenüber HCT zu belegen, ist an dieser Schlussfolgerung Kritik geübt worden. So erfolgte keine Randomisierung für die Gabe von HCT oder CTDN, sodass die Ergebnisse auch auf nicht erfasste Eigenschaften der Studienzentren oder andere Störfaktoren zurückgeführt werden könnten. Zudem wurde CTDN häufiger in einer höheren Dosis verabreicht und CTDN-Patienten befanden sich – zufällig – fast doppelt so häufig in der MRFIT-Interventionsgruppe, erhielten also eine intensivere Anleitung zur Änderung von Lebensstilfaktoren. Nebenwirkungen wie Hypokaliämie und Hyperurikämie traten häufiger bei den CTDN-Behandelten auf, was in Anbetracht der höheren Dosierungen von CTDN nicht überraschend ist. [8]. Innerhalb der Interventionsgruppe ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen CTDN und HCT hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse (aHR 0,79 [95%-KI: 0,59–1,08]). Es ist daher fraglich, ob diese Daten ausreichen, CTDN den Vorzug zu geben. Dennoch kommen verschiedene Metaanalysen, die diese Studie einschließen, zu dem Schluss, das CTDN HCT überlegen sei [9, 10]. Bei Autoren, die diese Studie kritisch bewerten, fehlt eine so eindeutige Empfehlung [11, 12].

In einer großen, 2013 veröffentlichten Studie wird erneut die Frage untersucht, ob eines der beiden Medikamente in der Bluthochdrucktherapie überlegen ist [13]. In dieser retrospektiven, bevölkerungsbasierten Kohorten-Studie aus Kanada wurden insgesamt 29.873 ältere Patienten ab 66 Jahren eingeschlossen und über fünf Jahre nachverfolgt. Als primärer Endpunkt wurde eine Kombination aus Tod oder Hospitalisierung mit akutem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz oder ischämischem Hirninfarkt festgelegt. Sekundäre Endpunkte waren jedes einzelne nicht tödlich verlaufende Ereignis und jede Hospitalisierung. Jedem CTDN-Patient wurden durch Propensity-Score-Matching zwei Hydrochlorothiazid-Patienten zugeordnet. In neun Post-hoc-Analysen wurden die einzelnen Initialdosen von 12,5 mg, 25 mg und 50 mg/Tag CTDN mit 12,5 mg, 25 mg und 50 mg/Tag HCT verglichen. Hinsichtlich des primären Endpunktes konnte kein signifikanter Unterschied zwischen CTDN und HCT festgestellt werden (aHR 0,93 [95%-KI: 0,81–1,06]). Ebenso zeigten die sekundären Endpunkte keinen signifikanten Unterschied. Patienten, die mit CTDN behandelt wurden, mussten aber signifikant häufiger wegen Hypokaliämie (aHR 3,06 [95%-KI: 2,04– 4,58]) oder wegen Hyponatriämie (aHR 1,67 [KI 1,24–2,28]) hospitalisiert werden. Allerdings fand sich kein Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich der Gesamtrate der Hospitalisierungen [13].

Indirekte Hinweise auf eine eine Unterlegenheit von HCT als antihypertensives Diuretikum zeigt die ACCOMPLISH-Studie, in der Hochrisiko-Patienten mit Hypertonie unter der Wirkstoffkombination aus Amlodipin und Benazepril besser abschnitten als unter HCT und Benazepril [14].

Vergleich zwischen HCT und CTDN: Blutdrucksenkung

Nachdem es hinsichtlich klinisch relevanter Endpunkte keine direkten Vergleichsstudien mit ausreichend großer Fallzahl zwischen den beiden Substanzen gibt, könnte man die Blutdrucksenkung vergleichend betrachten.

Zu letzterem Aspekt ist ein aktueller Cochrane Review publiziert worden, der sich in erster Linie mit der dosisabhängigen Senkung des Blutdrucks und in zweiter Linie mit unerwünschten Wirkungen (UAW) auf das Serumkalium, die Harnsäure oder den Blutzucker beschäftigt [15]. Die Arbeit umfasst 60 randomisierte, doppelblinde Studien Diuretikum vs Placebo mit sechs verschiedenen Thiaziddiuretika (verlässliche Daten nur für HCT, CTDN und Indapamid). Teilnehmer waren 11.282 im Mittel 55 Jahre alte Patienten, die acht Wochen lang behandelt wurden. Der Review ergab, dass nur HCT eine dosisabhängige Wirkung auf den Blutdruck entfaltete (mit 6.25 mg wurde eine Senkung um 4/2 mm Hg erzielt, mit 12,5 mg 6/3 mm Hg, mit 25 mg 8/3 mm Hg und mit 50 mg 11/5 mm Hg).

Im Gegensatz zu HCT entfaltet CTDN seine maximale Blutdrucksenkung bereits in der geringsten Dosis (12,5 mg), eine Dosissteigerung über max. 25 mg erbrachte keinen weiteren Effekt. 12,5 mg CTDN bewirkten eine Blutdrucksenkung zwischen 8/4 und 10/4 mm Hg und waren damit fast genauso effektiv wie 50 mg HCT.

Alle untersuchten Substanzen reduzierten dosisabhängig das Serumkalium und erhöhten, ebenfalls dosisabhängig, die Harnsäure, das Gesamtcholesterin und die Triglyceride. Nur für CTDN konnte eine Erhöhung des Blutzuckers eindeutig nachgewiesen werden.

Viele der hier erzielten Ergebnisse sind schon seit Jahren bekannt. Bereits eine Metaanalyse aus 2012 hatte die unterschiedliche antihypertensive Potenz der drei Diuretika HCT, CTDN und Bendroflumethiazid untersucht und als notwendige Dosis zur Blutdrucksenkung um 10 mm Hg jeweils 1,4 mg, 8,6 mg bzw. 26,4 mg geschätzt [16].

Publiziert sind allerdings drei Vergleichsstudien mit geringen Fallzahlen [17, 18, 19]. Verglichen wurden 2 x 50 mg CTDN versus 1 x 100 mg HCT [17, 18] bzw. 1 x 12,5–25 mg CTDN versus 25–50 mg HCT [19]. In keiner der Arbeiten zeigte sich ein Unterschied zwischen beiden Substanzen.

Zusammenfassende Beurteilung

Die Frage, ob CTDN oder HCT in der Hypertoniebehandlung der Vorzug zu geben ist, lässt sich aus der derzeitigen Daten- und Evidenzlage nicht schlüssig beantworten. Das britische National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sieht in Anbetracht der vorliegenden retrospektiven Vergleichsstudien Vorteile für CTDN und empfiehlt in seiner Leitlinie, statt HCT oder Bendroflumethiazid CTDN in einer Dosis von 12,5–25 mg pro Tag oder Indapamid einzusetzen. Thiaziddiuretika werden von NICE in der Initialtherapie aber überhaupt nur als Medikament der zweiten Wahl empfohlen, wenn ein Calciumantagonist nicht vertragen wird [20]. In deutschen Leitlinien findet sich diese Empfehlung bisher nicht (z.B. abgelaufene Leitlinie der Deutschen Hochdruckliga und der Deutschen Hypertonie Gesellschaft [21]). Die Veröffentlichung der Nationalen Versorgungsleitlinie Hypertonie ist erst für 2015 angekündigt [22].

Die wichtigsten Unterschiede zwischen HCT und CTDN lassen sich folgendermaßen zusammenfassen [23]:

  • CTDN ist bezüglich seiner Blutdrucksenkung rund dreimal wirksamer als HCT (d.h. 12,5 mg CTDN entsprechen ca. 37,5 mg HCT).
  • Eine Dosisabhängigkeit der Blutdrucksenkung besteht ausschließlich für HCT, nicht aber für CTDN.
  • Die maximale antihypertensive Wirkung von CTDN wird mit einer Tagesdosis von 12,5 mg (–25 mg) erreicht. Höhere Dosen bringen keine weitere Drucksenkung.
  • Unerwünschte Wirkungen sind sowohl bei HCT als auch bei CTDN dosisabhängig. Bei [nicht gerechtfertigter] gleicher Dosierung verursacht CTDN naturgemäß häufigere UAW.
  • Vergleicht man das Hypokaliämiepotenzial der beiden Substanzen, sind laut vorliegenden Studien für eine Verminderung des Serumkaliums um 0,4 mmol/l 11,9 mg CTDN, aber 40,5 mg HCT nötig!
  • Auf dem deutschen Markt ist für CTDN lediglich ein einziges Monopräparat verfügbar, das von der Fa. Novartis hergestellt wird: Hygroton® 25 mg (100 Tabletten 16,58 €) und Hygroton® 50 mg Tabletten (100 Tabletten 18,55 €)
  • Die vorhandene Bruchkerbe der Tabletten erlaubt eine Dosierung von 12,5 mg. Für die Gewährleistung einer zuverlässigen Dosierung ist aber generell erforderlich, dass wichtige Basismedikamente in ungeteilter Form zur Verfügung stehen (arznei-telegramm 2003).
  • Der Ersatz von z.B. 25 mg HCT (100 Tabletten, 16,58 € ) durch 12,5 mg CTDN (100 Tabletten = 200 Tablettenhälften, 16,58 €) ergäbe eine Halbierung der Therapiekosten.
  • Um weitere belastbare wissenschaftliche Belege für die Behandlung einer der häufigsten Erkrankungen mit schwerwiegenden kardiovaskulären Folgen in der Bevölkerung zu erhalten, ist aber nach wie vor die Durchführung einer ausreichend großen, randomisierten, doppelblinden Vergleichsstudie zwischen HCT und CTDN nötig. Da der Patentschutz für beide Substanzen ausgelaufen ist und die Hersteller keinerlei entsprechendes Interesse haben, sind Ministerien und Krankenkassen zum Handeln aufgerufen.

Interessenkonflikte: keine angegeben.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Andreas Sönnichsen

Institut für Allgemeinmedizin und Familienmedizin

Universität Witten/Herdecke

Alfred-Herrhausen-Straße 50

58448 Witten

andreas.soennichsen@uni-wh.de

Literatur

1. Oßwald H, Mühlbauer B. Diuretika. In: Schwabe U, Pfaffrath D (Hrsg.). Arzneiverordnungs-Report 2014. Berlin, Heidelberg: Springer, 2013: 651–65

2. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity and hypertension: results in patients with diastolic pressures averaging 115 through 129 millimeters of mercury. JAMA 1967; 202: 1028–1034

3. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity and hypertension: results in patients with diastolic blood pressures averaging 90 through 114 mm Hg. JAMA 1970; 213: 1143–1152

4. Amery A, Birkenhäger W, Brixko P, et al. Mortality and morbidity results from the European Working Party On High Blood Pressure In The Elderly Trial. Lancet 1985; 1: 1349–1354

5. Helgeland A. Treatment of mild hypertension: a five year controlled drug trial. The Oslo Study. Am J Med 1980; 69: 725–732

6. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255–3264

7. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997

8. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide. A retrospective cohort analysis. Hypertension 2011; 57: 689–694

9. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events. Systematic review and network meta-analyses. Hypertension 2012; 59: 1110–1117

10. DiNicolantonio JJ. Hydrochlorothiazide: is it a wise choice? Expert Opin Pharmacother 2012; 13: 807–814

11. Neff KM, Nawarskas JJ. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidon in the management of hypertension. Cardiol Rev 2010; 18: 51–56

12. Ernst ME, Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med 2009; 361: 2153–2164

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14. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk-patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–28

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19. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006; 47: 352–8

20. National Clinical Guideline Centre. Hypertension: the clinical management of primary hypertension in adults. 2011. www.nice.org.uk/guidance/cg127/evidence/cg127-hypertension-full-guideline3 (letzter Zugriff am 03.11.2014)

21. Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL – Deutsche Hypertonie Gesellschaft. Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. AWMF Register Nr. 046/001; 2008. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/046–001_S2_ Behandlung_der_arteriellen_Hyperto nie_abgelaufen.pdf (letzter Zugriff am 03.11.2014)

22. Ollenschläger G, für das NVL-Programm von BÄK, KBV und AWMF. Nationale Versorgungsleitlinie Hypertonie. Registernummer nvl – 009. Geplante Fertigstellung 1.8.2015. http:// www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/nvl-009.html (letzter Zugriff am 03.11.2014)

23. Kochen MM. Thiazid-Diuretika bei Bluthochdruck: Hydrochlorothiazid oder Chlorthalidon? DEGAM-Benefits vom 24.8.2014

1 Institut für Allgemeinmedizin und Familienmedizin, Universität Witten/Herdecke, Witten

2 Lehrbereich Allgemeinmedizin, Universität Freiburg

Peer reviewed article eingereicht: 05.11.2014, akzeptiert: 24.11.2014

DOI 10.3238/zfa.2015.0013–0017


(Stand: 16.01.2015)

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