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Einsatz der Neuen oralen Antikoagulanzien in Hausarztpraxen

DOI: 10.3238/zfa.2016.0028-0032

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Klaus Weckbecker, Markus Bleckwenn, Karoline Dinkel, Martin Mücke

Schlüsselwörter: Antikoagulation Hausarztpraxis Vitamin-K-Antagonisten Neue orale Antikoagulanzien Vorhofflimmern

Hintergrund: Mit Einführung der Neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) im Jahr 2008 stehen für die Prävention von thromboembolischen Erkrankungen Alternativen zu den klassischen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Verfügung. Die vorliegende Studie überprüft anhand von Verordnungsdaten den Umgang der Hausärzte mit der neuen Substanzgruppe.

Methoden: In zwölf Hausarztpraxen wurden 375 Patientenakten retrospektiv ausgewertet, bei denen innerhalb der letzten vier Jahre ein NOAK verordnet wurde. Bei den direkt auf ein NOAK eingestellten Patienten wurden der eingesetzte Wirkstoff und die Tagesdosis dokumentiert. Bei einem Wechsel der Antikoagulation wurde die Einstellungsqualität auf ein VKA bestimmt. Bei allen Patienten wurde nachvollzogen, wer die Ersteinstellung bzw. den Wechsel auf ein NOAK durchgeführt hatte.

Ergebnisse: Es wurden 353 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die meisten Patienten wurden direkt auf ein NOAK eingestellt. Die Ersteinstellung wurde häufig im stationären Setting durchgeführt. Bei 15 % wurde ein Wechsel von einem VKA zu einem NOAK vollzogen. Vor dem Wechsel lag bei 73 % eine labile Einstellung vor. Der Wechsel der Antikoagulation wurde überwiegend von Hausärzten initiiert. In fast allen untersuchten Fällen lag jedoch mindestens ein Grund (92 %), z.B. Alter/Multimorbidität, gegen den Einsatz eines NOAK vor.

Schlussfolgerungen: Die NOAKs wurden häufig direkt oder bei Problemen unter VKA eingesetzt. Jedoch lagen bei vielen Patienten Gründe gegen den Einsatz dieser Wirkstoffgruppe vor. Daher sollten vor Therapiebeginn bzw. -wechsel sämtliche Möglichkeiten, wie die Optimierung einer VKA-Therapie, besprochen werden.

Hintergrund

Orale Antikoagulanzien werden zur Primär- und Sekundärprophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen verordnet [1]. Bis zur Einführung der Neuen oralen Antikoagulantien (NOAK) standen für die orale Antikoagulation (OAK) ausschließlich Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Verfügung. 2008 wurden als erste Vertreter der NOAKs die Substanzen Dabigatran und Rivaroxaban zugelassen, dann folgten Apixaban 2012 und Edoxaban 2015. Bisher wurde kaum wissenschaftlich untersucht, wie die Hausärzte die NOAKs einsetzten.

Durch die Einführung weiterer Antikoagulanzien entsteht für die behandelnden Ärzte die neue Situation, das für den Patienten optimale Antikoagulans auszuwählen. Bei den Fachgesellschaften besteht Einigkeit darüber, dass Patienten, die seit Jahren stabil auf Phenprocoumon eingestellt sind, nicht von einem Therapiewechsel profitieren würden [2–5]. Daneben gibt es jedoch auch Patienten, bei denen es unter einer Therapie mit Phenprocoumon immer wieder zu INR-Schwankungen (Gerinnungseinstellung in der Einheit International Normalized Ratio) kommt oder Nebenwirkungen wie beispielsweise Blutungen auftreten. Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) empfiehlt in diesen Fällen einen Wechsel von Phenprocoumon zu einem neuen Antikoagulans zu erwägen [2]. Jedoch besteht in der Umstellungsphase ein erhöhtes Risiko sowohl für Blutungen als auch für Thromboembolien. Ein Wechsel zu den NOAKs sollte auch nur dann erfolgen, wenn keine Kontraindikationen vorliegen. Diese sind das Vorhandensein einer mechanischen Herzklappe, der Einsatz einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung und eine schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz [2]. Auch eine fehlende Compliance unter VKA oder das Auftreten von Blutungen unter VKA im Zielbereich sind Gründe gegen den Einsatz eines NOAK.

Bei den Patienten, die bisher keine Antikoagulation hatten, müssen die Ärzte sich zwischen dem Einsatz von Phenprocoumon oder einem der neuen Antikoagulanzien entscheiden. Die meisten Fachgesellschaften tendieren dabei zum Einsatz der NOAKs [3–5].

In der vorliegenden Studie sollte anhand der Verordnungen geprüft werden, wie Hausärzte die NOAKs einsetzen. Dabei wurden folgende Fragestellungen untersucht:

Wie häufig werden NOAKs direkt eingesetzt und wie oft wurde zuvor ein Vitamin-K-Antagonist zur Antikoagulation verwendet?

Welche Qualität der Gerinnungseinstellung lag vor dem Wechsel von einem Vitamin-K-Antagonisten auf ein NOAK bei therapiebedürftigen Patienten vor?

Wie häufig wird die Ein- bzw. Umstellung auf ein NOAK von Klinik- bzw. von Hausärzten initiiert?

Welche Präparate wurden bei den NOAKs bevorzugt angewendet?

Methoden

Im Rahmen einer nicht-interventionellen Beobachtungsstudie wurden nach einem positiven Votum der Ethikkommission der Universität Bonn 375 Patientenakten retrospektiv ausgewertet. Dabei nahmen 22 Lehrärzte vom Institut für Hausarztmedizin der Universität Bonn aus insgesamt zwölf Hausarztpraxen teil.

Im Zeitraum von August 2014 bis Mai 2015 wurden Patienten eingeschlossen, die von 2011–2014 eines der drei NOAKs Rivaroxaban, Dabigatran oder Apixaban verordnet bekommen haben. Dazu wurde zunächst mithilfe folgender Parameter eine Patientenliste mit der Praxissoftware erstellt: Verordnungen = Rivaroxaban oder Dabigatran oder Apixaban + Verordnungszeitraum = 2011–2014. Die Patienten der erstellten Liste wurden einzeln im Praxissystem aufgerufen. Dabei wurde zunächst überprüft, ob eine Verordnung eines der drei Antikoagulanzien im untersuchten Zeitraum vorlag. Wenn ein Patient im Untersuchungszeitraum ein VKA eingenommen hatte, wurden zusätzlich die INR-Werte aus der elektronischen Akte entnommen. Wenn notwendig, wurde für die Datenerhebung auch die Papierakte hinzugenommen. Die Daten aus den zugehörigen Patientenakten wurden nach vorausgehender Aufklärung und Einwilligung der Patienten unter Beachtung des Datenschutzes anonymisiert ausgewertet.

Bei allen Patienten, bei denen eine Antikoagulation mit einem VKA vor der Umstellung auf ein NOAK durchgeführt wurde, wurde die Qualität der Einstellung vor dem Wechsel mit der traditionellen Methode (Anteil der Messungen innerhalb des Zielbereichs) überprüft [6]. Eine labile Einstellung wurde dokumentiert, wenn 60 % der Messwerte im Zielbereich lagen [7]. Um die Qualität der Einstellung zwischen den Patienten besser vergleichen zu können, wurde bei allen Patienten die INR-Einstellung der letzten sechs Monate vor dem Präparatewechsel ausgewertet. Für diesen Zeitraum mussten mindestens vier INR-Werte in der Patientenakte vorliegen. Außerdem sollte mit der Gabe eines VKA bereits vier Wochen vor Beginn des Beobachtungszeitraumes begonnen worden sein, um Verfälschungen der Ergebnisse durch die typischen INR-Schwankungen in der Eindosierungsphase zu vermeiden. Konnten diese Voraussetzungen nicht festgestellt werden, wurde der Patient für die Auswertung nicht berücksichtigt.

Bei den Patienten, die bereits zu Therapiebeginn ein NOAK erhielten, wurde der Wirkstoff sowie die verordnete Tagesdosis notiert. Für alle untersuchten Patienten wurden der Therapiegrund sowie die Komedikation dokumentiert. Außerdem wurden alle für die Antikoagulation relevanten Komorbiditäten (Herzinsuffizienz; Hypertonie; Hyperlipidämie; Diabetes mellitus; Vorhofflimmern; koronare Herzerkrankung; Thrombose/Embolie; periphere arterielle Verschlusskrankheit; transitorische ischämische Attacke/Apoplex; maligne Erkrankung) in die Datenerhebung mit aufgenommen. Bei dem gleichzeitigen Auftreten von zwei oder mehr der aufgeführten Erkrankungen haben wir die Patienten nach der Definition von van den Akker [8] als multimorbide eingestuft. Bei allen Verordnungen wurden die Hausärzte gefragt, wer eine Ersteinstellung bzw. einen Wechsel veranlasst hatte. Die statistische Analyse wurde mit der Statistik- und Analysesoftware SPSS (SPSS 22, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 375 Patientenakten gesichtet; davon konnten jedoch 22 Patienten nicht in die Studie eingeschlossen werden:

Drei Patienten lehnten die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie ab.

Bei sechs Patienten lagen außer einer einmaligen Verschreibung eines NOAK keine weiteren Daten vor, da es sich um eine einmalige vertretungsweise Behandlung gehandelt hatte.

13 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien nicht:

Bei neun Patienten war die Dauer der VKA-Einnahme zu kurz.

Bei vier Patienten lagen zu wenige INR-Werte für eine Auswertung vor.

Bei einer Antikoagulation mit einem VKA wurde in 98 % der Fälle das Präparat Phenprocoumon eingesetzt. Das international überwiegend eingesetzte Warfarin kam bei 2 % der untersuchten Patienten zum Einsatz. Der Zielbereich lag bei 98 % der untersuchten Patienten in einem INR-Bereich von 2,0–3,0. 2 % der Patienten hatten einen Ziel-INR von 2,5–3,5.

Von den 353 eingeschlossenen Patienten erhielten 301 Patienten (85 %) direkt ein NOAK. Bei 52 Patienten (15 %) wurde ein Präparatewechsel von Phenprocoumon auf ein NOAK durchgeführt. Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patienten betrug 73,3 Jahre mit einem Frauenanteil von 48 %. Die Altersspanne der Patienten lag zwischen 22 und 97 Jahren. Der Großteil der Patienten (88 %) ließ sich als multimorbide einstufen (Tab. 1).

Die häufigsten Indikationen für eine Antikoagulation waren das Vorhofflimmern (72 %), die Thrombose/Embolie (18 %) und die Thromboembolieprophylaxe bei elektiven Hüft-/Knie-OPs (5 %). Die dabei verwendeten NOAKs waren Rivaroxaban: 248 Patienten (70 %), Dabigatran: 79 Patienten (22 %) und Apixaban: 26 Patienten (8 %). In 167 Fällen (47 %) bekamen die Patienten eine reduzierte Dosis: Rivaroxaban: 105 (42 %), Dabigatran: 50 (63 %) und Apixaban: 12 (46 %). Die Verordnung der reduzierten Dosen wurde von den Hausärzten: 61 (36 %), Krankenhäusern: 90 (54 %) und Fachärzten: 16 (10 %) durchgeführt. Bei den Patienten mit einer reduzierten Dosis lag bei 18 (11 %) eine mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 ml/min) vor.

Bei einem Präparatewechsel von einem VKA zu einem NOAK lag in 73 % aller Fälle eine labile INR-Einstellung vor. Die Patienten wurden vor dem Wechsel im Durchschnitt über 3,6±2,9 Jahre mit einem VKA antikoaguliert. Die häufigsten Gründe für den Wechsel waren eine schlechte Einstellbarkeit mit einem VKA trotz guter Compliance (29 %), das Auftreten eines Blutungsereignisses (ohne Angabe des Schweregrades) unter einer VKA-Therapie (19 %), eine anstehende OP (17 %) sowie eine mangelnde Compliance (15 %). Ein Wechsel von einem VKA zu einem NOAK wurde überwiegend durch den behandelnden Hausarzt durchgeführt (Tab.2). Fünf Patienten (10 %) wurde nach dem Wechsel zu einem NOAK erneut auf ein VKA eingestellt.

Die direkte Einstellung erfolgte vor allem im stationären Setting (Tab. 2). In 30 Behandlungsfällen (10 %) wurde nach der Ersteinstellung auf ein NOAK der Wechsel auf ein VKA durchgeführt. Wer den zweiten Präparatewechsel durchgeführt hat und welche Gründe dafür vorlagen, wurde in unserer Studie nicht dokumentiert.

Bei der Betrachtung des Patientenkollektivs in unserer Studie fiel auf, dass unter Berücksichtigung der DEGAM-Leitlinie bei fast allen Teilnehmern (92 %) mindestens ein Grund gegen den Einsatz eines NOAK vorlag (Tab. 3).

Diskussion

Die Patienten wurden überwiegend im Krankenhaus/vom Facharzt direkt auf eines der NOAKs eingestellt. Die Hausärzte setzen die NOAKs vorwiegend dann ein, wenn eine labile Einstellung unter Phenprocoumon vorlag oder Komplikationen auftraten.

Dabei scheinen die Klinikärzte sich an den Leitlinienempfehlungen zu orientieren und den Einsatz eines NOAK zu präferieren. Daneben sparen die Kliniken durch die Möglichkeit des schnellen An- und Absetzens der NOAKs Zeit. Dabei scheinen die NOAKs „kontrollierbarer“ als die VKA zu sein. Jedoch ist weiterhin kein Antidot für die NOAKs zugelassen und es gibt keinen Laborparameter, der die Wirksamkeit der NOAKs anzeigt.

In unserer Studie zeigte sich bei den Verordnungen eine deutliche Tendenz zum Einsatz von Rivaroxaban. Dies könnte daran liegen, dass Rivaroxaban im Gegensatz zu den anderen beiden untersuchten Präparaten nur einmal täglich vom Patienten eingenommen werden muss. Außerdem ist der deutliche Unterschied in den Verschreibungszahlen ein Hinweis dafür, dass die Marketingstrategie bei Rivaroxaban am erfolgreichsten war. Bei der dokumentierten Tagesdosierung fällt jedoch auf, dass in fast der Hälfte der Fälle eine reduzierte Dosis von den Hausärzten verordnet worden ist. Dies könnte ein Hinweis dafür sein, dass den Hausärzten das mögliche Komplikationsrisiko durch Alter und Multimorbidität bekannt ist und sie durch eine geringere Dosierung das Risiko verringern möchten. Jedoch ist die einzige zwingende Indikation für die Verordnung einer reduzierten Dosis das Vorhandensein einer mittelschweren bzw. schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 ml/min). Dieses Kriterium erfüllten jedoch nur 11 % der von uns untersuchten Patienten. Dahinter könnte zudem ein Sicherheitsgedanke stecken, dass sich z.B. eine Niereninsuffizienz durch einen Infekt wie eine Gastroenteritis akut verschlechtern könnte. Die Entscheidung, aus reinen Sicherheitsgründen eine Volldosierung bei alten Patienten zu vermeiden, ist jedoch nicht durch die Zulassungskriterien der Präparate abgedeckt und damit off-label.

Die Entscheidung für den Einsatz eines NOAK wurde häufig nicht vom Hausarzt getroffen. Allerdings wurde in 10 % der Fälle ein erneuter Wechsel auf ein VKA durchgeführt. Gründe dafür könnten wiederum Sicherheitsbedenken oder Probleme unter der Einnahme eines NOAK gewesen sein.

Generell sind die Patienten in Deutschland [9] im Vergleich zu anderen Ländern, wie den USA [10], unter der Therapie mit einem VKA gut eingestellt. Daher gibt es bei den meisten Patienten keinen Grund für einen Präparatewechsel. In unserer Studie wurden überwiegend ältere Patienten mit einem NOAK behandelt. Gerade bei diesen Patienten liegen häufig Gründe gegen die Einnahmen eines NOAK vor. Demzufolge wäre vor einem Präparatewechsel ein Optimierungsversuch der Therapie mit Phenprocoumon sinnvoll. In einer polnischen Studie konnte durch die Anwendung eines Algorithmus, der eine Vielzahl von genetischen und klinischen Faktoren bei den Patienten berücksichtigt, die Einstellbarkeit auf ein VKA verbessert werden [11]. Allerdings konnte ein Vorteil für einen routinemäßigen Einsatz von Gentests bei Einstellung auf ein VKA bisher noch nicht gezeigt werden [12]. Dazu sind weitere prospektive Studien notwendig. Eine weitere Möglichkeit zur Optimierung der Therapie stellt eine Verbesserung der Betreuung von Patienten mit einem VKA dar. Belegen lässt sich dies durch eine deutsche Studie, in der gezeigt werden konnte, dass eine intensive medizinisch-pharmazeutische Betreuung die Qualität der VKA-Einstellung erhöht [13]. Die Anzahl an Komplikationen wurde hingegen durch die bessere Betreuung nicht beeinflusst. Auch eine konsequente selbstständige Messung der Blutgerinnung (INR-Selbstmanagement) eignet sich zur Optimierung der Antikoagulation [14]. Dabei konnte das Embolierisiko, vor allem bei jüngeren Patienten, durch die Selbstmessung gegenüber der Messung in der Arztpraxis signifikant gesenkt werden. Durch eine Verbesserung der Einstellungsqualität könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der VKA noch günstiger ausfallen und evtl. den NOAKs überlegen sein.

Stärken und Schwächen der Arbeit

Bei unserer Studie haben wir bewusst auf eine Untersuchung aller Patienten mit einer oralen Antikoagulation verzichtet. Diese wurden in größeren Kohorten bereits untersucht [9]. Daher haben wir den Fokus auf die Verordnung der NOAKs gesetzt, um noch detaillierter die einzelnen Aspekte der Behandlung zu durchleuchten. Durch die Auswahl der Patienten nach der Verordnung eines NOAK im Computersystem der Praxen wurden diejenigen Patienten nicht erfasst, bei denen z.B. bei Hausbesuchen ausschließlich eine schriftliche Verordnung der NOAKs ohne Speicherung im Praxissystem durchgeführt wurde. Bei den Informationen über den Patienten und seine orale Antikoagulation bzw. Therapiewechsel waren wir auf die Qualität der Arztdokumentation und seine Erinnerungsfähigkeit über den untersuchten Fall (Recall-Bias) angewiesen.

Schlussfolgerung

Die NOAKs wurden häufig direkt oder bei Problemen unter VKA eingesetzt, obwohl bei vielen Patienten Gründe gegen die Verordnung vorlagen. Daher sollten vor Therapiebeginn bzw. -wechsel gemeinsam mit dem Patienten sämtliche Möglichkeiten, wie der Versuch einer Optimierung der Gerinnungseinstellung, besprochen werden.

Danksagung: Wir möchten uns bei allen Hausarztpraxen für ihre Studienteilnahme bedanken.

Interessenkonflikte: keine angegeben.

Korrespondenzadresse

Dr. med. Markus Bleckwenn

Institut für Hausarztmedizin, Universitätsklinikum Bonn,

Sigmund-Freud-Straße 25

53127 Bonn

Tel.: 0228 287-11156

markus.bleckwenn@ukb.uni-bonn.de

Literatur

1. Isstas S. Pharmakovigilanz bei Patienten mit Phenprocoumon-Therapie: Untersuchungen zu potentiellen Interaktionen und Betreuungsqualität. Mainz: Dissertation, 2011

2. Wagner HO, Liesenfled A. Neue orale Antikoagulantien (bei nicht valvulärem Vorhofflimmern). Neue S1-Handlungsempfehlungen der deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM). Z Allg Med 2013; 89: 496–499

3. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 2012; 14: 1385–1413

4. January CT, Wann LS, Alpert JS. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e1–e76

5. Endres M, Diener H, Röther J. Sekundärprävention des Schlaganfalls. In: Diener HC, Weimar C (Hrsg.). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 5. Aufl. Stuttgart: Thieme, 2012: 324–347

6. Bertram L. Leben mit Phenprocoumon – optimal versorgt? Untersuchung der Qualität und Effektivität der Phenprocoumon-Therapie im ambulanten Sektor. Mainz: Dissertation, 2012

7. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010; 138: 1093–1100

8. Akker M Van den, Buntinx F, Knottnerus JA. Comorbidity or multimorbidity: what’s in a name. A review of literature. Eur J Gen Pract 1996; 2: 65–70

9. Ulrich LR, Mergenthal K, Petersen J, et al. Anticoagulant treatment in German family practices–screening results from a cluster randomized controlled trial. BMC Fam Pract 2014; 15: 170

10. Dlott JS, George RA, Huang X, et al. A national assessment of warfarin anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation. Circulation 2014; 129: 1407–1414

11. Wolkanin-Bartnik J, Pogorzelska H, Szperl M, et al. Impact of genetic and clinical factors on dose requirements and quality of anticoagulation therapy in polish patients receiving acenocoumarol: dosing calculation algorithm. Pharmacogenet Genomics 2013; 23: 611–618

12. Flockhart DA, O’Kane D, Williams MS, et al. Pharmacogenetic testing of cyp2c9 and vkorc1 alleles for warfarin. Genet Med 2008; 10: 139–150

13. Zeiter B. Optimierung der Phenprocoumon-Dosierung durch intensivierte medizinisch-pharmazeutische Betreuung. Mainz: Dissertation, 2010

14. Heneghan C, Ward A, Perera R, et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet 2012; 379: 322–334

Abbildungen:

Tabelle 1 Multimorbidität und Schlaganfallrisiko des Patientenkollektivs (n = 353)

Tabelle 2 Ort der Durchführung eines Wechsels der Antikoagulation von einem VKA zu einem NOAK (n = 52) und der direkten Einstellung auf ein NOAK (n = 301)

Tabelle 3 Vorliegen von Gründen gegen den Einsatz [2] eines NOAK

1 Institut für Hausarztmedizin, Medizinische Fakultät der Universität Bonn 2 Klinik für Palliativmedizin, Universitätsklinikum Bonn 3 Zentrum für Seltene Erkrankungen Bonn (ZSEB), Universitätsklinikum Bonn Peer reviewed article eingereicht: 23.10.2015, akzeptiert: 02.12.2015 DOI 10.3238/zfa.2016.0028–0032


(Stand: 19.01.2016)

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