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57-jähriger Patient mit plötzlich aufgetretenen Unterschenkelödemen

DOI: 10.1055/s-2005-872578

57-jähriger Patient mit plötzlich aufgetretenen Unterschenkelödemen

U. Behlen-Wilm1 S. Wilm2 57-jähriger Patient mit plötzlich aufgetretenen Unterschenkelödemen Im Spannungsfeld zwischen mangelnder Evidenz und täglichem Handeln A 57 Year Old Patient with Suddenly Occured Edema of the Lower Limbs Fallbericht Zusammenfassung Die membranöse Glomerulonephritis ist die häufigste Ursache für ein nephrotisches Syndrom im Erwachsenenalter. Die meist vorliegende primäre Form zeigt eine hohe Rate an Spontanremissionen, und für die seit vielen Jahren therapeutisch eingesetzten, nebenwirkungsreichen Immunsuppressiva liegt kaum Evidenz vor. Damit stehen Arzt und Patient im Spannungsfeld von mangelnder Evidenz und täglichem Handeln. Schlüsselwörter Membranöse Glomerulonephritis · nephrotisches Syndrom · immunsuppressive Therapie · evidenzbasierte Medizin · Allgemeinmedizin Abstract Membranous glomerulonephritis is the most common cause of nephrotic syndrome in adults. The prevailing primary variant has a high frequency of spontaneous remissions, and there is scarce evidence for immunsuppressive agents which are nevertheless used in therapy for years. Doctor and patient are therefore caught between lack of evidence and daily routine. Key words Glomerulonephritis, membranous · nephrotic syndrome · immunosuppression · evidence-based medicine · family practice 507 Im hausärztlichen Alltag ist man regelmäßig mit dem Problem konfrontiert, dass es zu vielen der täglich eingesetzten Therapien – mit denen wir in unserer Praxis über Jahre gute Erfahrungen gemacht haben – wenig oder keine evidenzbasierten Daten gibt. Das gilt für die symptomatische Therapie der Erkältungsinfekte ebenso wie für die Behandlung funktioneller Störungen. Wie gut haben es da vermeintlich die spezialisierten Kollegen, z. B. die Kardiologen; zur Therapie der arteriellen Hypertonie oder der Sekundärprävention der KHK gibt es klare Erkenntnisse. Dass dies aber für manche Erkrankungen nicht gilt, soll ein Fallbericht aus der Nephrologie zeigen. Fallbericht Anamnese Herr M., ein 57 Jahre alter, verheirateter Vertreter im Außendienst, suchte im Februar 2001 seine Hausarztpraxis auf mit vor drei Wochen plötzlich aufgetretenen, rasch zunehmenden Unterschenkelödemen beider Beine. Eine Auslösesituation konnte er nicht angeben; Medikamente nahm er nicht ein. Er berichtete auf Befragen von schäumendem Urin; weitere Begleitsymptome bestanden nicht. Anamnestisch fanden sich keine Hinweise auf eine Herzinsuffizienz. Aus der Vorgeschichte waren weder eine arterielle Hypertonie, andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen noch ein Diabetes mellitus bekannt. Institutsangaben Klinik für Nephrologie, Universitätsklinikum Düsseldorf 2 Abteilung für Allgemeinmedizin, Universitätsklinikum Düsseldorf 1 Korrespondenzadresse Ulla Behlen-Wilm · Klinik für Nephrologie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. B. Grabensee) · Universitätsklinikum Düsseldorf · Postfach 1010 07 · 40001 Düsseldorf · E-mail: wilm@med.uni-duesseldorf.de Bibliografie Z Allg Med 2005; 81: 507–510 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York DOI 10.1055/s-2005-872578 ISSN 0014-336251 Befunde Bei der körperlichen Untersuchung fanden sich an auffälligen Befunden lediglich symmetrische ausgeprägte Unterschenkelödeme; der Patient wog 81 kg bei 172 cm Körpergröße. Der Blutdruck lag bei 150/85 mm Hg bei einer Herzfrequenz von 72/min. Im Urin-Streifentest zeigten sich Eiweiß +++, Leukozyten und Erythrozyten negativ. Laborchemisch bestanden Normwerte u. a. für Blutbild, Kreatinin, GPT, gGT und Quick. Bei den im nächsten Schritt untersuchten Parametern wurden eine Hypalbuminämie und im 24-Stunden-Urin eine Proteinurie von 27 g/24 Stunden nachgewiesen. Daraufhin wurde der Patient in der Nephrologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Düsseldorf vorgestellt. Die weiterführende Diagnostik ergab keine Hinweise auf eine Grunderkrankung mit sekundärer renaler Beteiligung (Tab. 2), die bei etwa 20 % der Betroffenen vorliegt [2]. Bei den über 60-jährigen Patienten sind dies meist Malignome als im Hintergrund stehende Ursache. In der Allgemeinmedizin ist das nephrotische Syndrom ein seltener Behandlungsanlass, aber ein potenziell abwendbar gefährlicher Verlauf, der eine rasche Differenzialdiagnose erfordert. Diagnose Primäre Form der membranösen Glomerulonephritis Stadium II mit nephrotischem Syndrom ohne Einschränkung der Nierenfunktion. Therapie und Verlauf Behandlung des nephrotischen Syndroms Die grundsätzlichen Therapieziele bei der membranösen Glomerulonephritis bestehen in dem Erhalt der Nierenfunktion und in einer Reduktion bzw. Beseitigung der Proteinurie [2]. Bei einer sekundären Form steht die Behandlung der ursächlichen Grunderkrankung im Vordergrund, die bei Erfolg zur Remission der Nephropathie führen kann. Grundlage der Therapie der membranösen Glomerulonephritis ist die Behandlung des nephrotischen Syndroms, wie sie auch für andere Erkrankungen mit nephrotischem Syndrom gilt (z. B. andere Glomerulonephritiden, Diabetes mellitus, Amyloidose) (Tab. 3). Dabei soll die Progression durch Normalisierung des Blutdrucks beeinflusst werden. Bei Herrn M. wurden hierzu pharmakotherapeutisch Furosemid, Enalapril, Simvastatin und Phenprocoumon eingesetzt. 508 Fallbericht Weiterführende Diagnostik Laborchemisch bestätigte sich hier ein normales Kreatinin; die endogene Kreatinin-Clearance lag mit 151 ml/min. × 1,73 qm im Normbereich. Auffällig waren eine unselektive glomeruläre Proteinurie von 17 g/24 Stunden, ein mit 2,0 g/dl deutlich erniedrigtes Albumin im Serum und ein hohes Cholesterin von 438 mg/dl. Damit bestand die typische Symptomen- und Befundkonstellation des nephrotischen Syndroms: – Proteinurie > 3,5 g/Tag/1,73 qm Körperoberfläche, – Hypalbuminämie durch renalen Verlust, der die kompensatorisch gesteigerte Proteinsyntheseleistung der Leber übersteigt, – Ödeme infolge renaler Natriumretention, – Hyperlipoproteinämie u. a. durch Steigerung der hepatischen Lipoproteinsynthese und – multifaktoriell vermittelt ein Zustand der Hyperkoagulabilität [1]. Das nephrotische Syndrom ist eine eindeutige Indikation zur Nierenbiopsie, um die Art der glomerulären Läsion zu ermitteln und damit mit dem Patienten Therapie und Prognose besprechen zu können, die sich deutlich von Form zu Form der Nephropathie unterscheiden. In der Histologie fand sich eine membranöse Glomerulonephritis Stadium II nach Ehrenreich und Churg ohne glomeruläre und ohne wesentliche tubulointerstitielle Vernarbungen (Tab. 1). Tab. 2 Grunderkrankungen bei sekundärer Form der membranösen Glomerulonephritis [2] Malignome: z. B. Lunge, Kolon, Magen, Mamma Infektionen: z. B. Hepatitis B/C Autoimmunerkrankungen: z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis Medikamente: z. B. Gold, D-Penicillamin, nicht-steroidale Antirheumatika Tab. 1 Membranöse Glomerulonephritis häufigste Ursache für ein nephrotisches Syndrom im Erwachsenenalter 2 Altersgipfel: 30.–40. Lebensjahr; 50.–60. Lebensjahr Männer : Frauen = 2 : 1–3 : 1 Immunkomplex-vermittelt 80 % der Fälle mit nephrotischem Syndrom bei Erstdiagnose haben nur 10–50 % der Patienten eine arterielle Hypertonie 50 % der Patienten haben eine mikroskopische Hämaturie primäre Form: 80 % der Fälle die Stadieneinteilung I bis IV nach Ehrenreich und Churg ist abhängig vom Ausmaß der Immunkomplexablagerungen Tab. 3 Behandlung des nephrotischen Syndroms (nach [2]) Reduktion der Kochsalzzufuhr diätetische Eiweißreduktion (0,7 – 0,8 g/kg/Tag) Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) bei symptomatischer Ödembildung ACE-Hemmer bzw. Angiotensin-II-Blocker, ggf. in Kombination, zur Verminderung der Proteinurie; auch bei normotensiven Patienten zusätzliche antihypertensive Therapie (Zielwert 120/80 mmHg) Statingabe bei Hypercholesterinämie zur Verminderung des zukünftig vermutlich erhöhten kardiovaskulären Risikos prophylaktische Antikoagulation mit Phenprocoumon bei schwerem nephrotischen Syndrom wegen der Neigung zu Thrombosen und Thromboembolien, besonders ausgeprägt bei der membranösen Glomerulonephritis [1] Behlen-Wilm U, Wilm S. Fallbericht … Z Allg Med 2005; 81: 507 – 510 Tab. 4 Risiko für Progression/Nierenversagen (modifiziert nach [2, 9, 11, 12, 16]) 1. Gruppe mit sehr niedrigem Risiko asymptomatische Proteinurie, normale glomeruläre Filtrationsrate (GFR), Alter bis 16 Jahre Frauen, normaler RR, Proteinurie < 3,5 g/24 Stunden, histologisch kein Nachweis tubulointerstitieller Fibrosen Proteinurie > 3,5 bis < 8 g/24 Stunden über 6 Monate Männer, Proteinurie > 8–10 g/24 h, Alter > 50 Jahre, art. Hypertonus, erniedrigte GFR, histologisch Nachweis einer tubulointerstitiellen Fibrose restriktiver Einsatz der Immunsuppression bewahrt viele Patienten jedoch auch vor den Nebenwirkungen der Therapie [6]. Randomisierte kontrollierte Studien mit neuen Immunsuppressiva wie dem monoklonalen Antikörper Rituximab [7, 8] sind wiederholt gefordert worden [3, 9]. Bei der systematischen Suche nach Leitlinien zu dieser Thematik findet sich international nur eine aus Singapur aus dem Jahr 2001 [10] mit widersprüchlichen Empfehlungen; deutschsprachige Leitlinien liegen nicht vor. Therapie des Patienten Die Therapie bei Herrn M. wurde, da er der Hochrisikogruppe angehört, nach 11-monatiger Beobachtung des Spontanverlaufes bei anhaltender Proteinurie um 10 g/24 Stunden (Abb. 1) im Januar 2002 wegen des Nebenwirkungsprofils nicht mit dem Ponticelli-Schema, sondern mit MMF (2 × 1 g oral täglich) begonnen. Nach 9 Monaten Behandlungszeit trat eine Teilremission (definiert als Proteinurie < 2 g/24 Stunden) ein. Im Monat 27 nach Erstdiagnose wurde für eine koronare Bypass-Operation die Medikation mit MMF unterbrochen. Danach trat erneut ein nephrotisches Syndrom auf: die Therapie mit MMF wurde erst auf 2 × 1,25 g, dann im Monat 37 auf 2 × 1,5 g gesteigert. Ab Monat 45 (18 Monate nach dem Rückfall) trat erneut eine Teilremission ein, die bisher anhält (Abb. 1). Ist dieser Behandlungserfolg dem Einsatz von MMF zu verdanken, oder zeigt der Verlauf nur die typischen Spontanremissionen und Rückfälle? Eine solche Frage ist am individuellen Patienten nicht zu beantworten. 2. Gruppe mit niedrigem Risiko 3. Gruppe mit intermediärem Risiko 4. Gruppe mit hohem Risiko (> 80 %ige Wahrscheinlichkeit für chronische Niereninsuffizienz) Fallbericht Immunsuppressive Therapie Die Entscheidung zu einer immunsuppressiven Therapie der membranösen Glomerulonephritis steht vor schwierigen Problemen: zum einen zeigt die Erkrankung ohne immunsuppressive Therapie einen individuell variablen Verlauf mit einer hohen Rate an Spontanremissionen, aber auch Rückfällen; zum anderen sind die Nebenwirkungen von Immunsuppressiva beträchtlich. Ein aktueller systematischer Cochrane-Review von Herbst 2004 [3] bestätigt die aus früheren Studien bereits bekannte Erfolglosigkeit einer Kortikoid-Monotherapie. Er findet bei 18 randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) mit insgesamt 1025 Patienten schwache Evidenz für eine höhere Rate an Vollremissionen unter Alkylanzien (Chlorambucil, Cyclophosphamid), aber nicht für Teilremissionen. Ein Einfluss auf die harten Endpunkte Dialysepflichtigkeit oder Tod findet sich nicht. Cyclophosphamid scheint etwas weniger der typischen Nebenwirkungen (insbesondere Leukozytopenie, Magenbeschwerden) zu zeigen als Chlorambucil. Für den Calcineurin-Inhibitor Ciclosporin konnte kein Therapieeffekt gesichert werden [3]. Alle drei Immunsuppressiva werden aber trotz dieser dünnen Evidenzbasis seit vielen Jahren in der täglichen Therapie der membranösen Glomerulonephritis eingesetzt, insbesondere Chlorambucil im klassischen oder modifizierten Ponticelli-Schema [2]. Für das antiproliferativ wirkende Mycophenolat-Mofetil (MMF) liegen bislang keine RCTs vor. Eine Therapiestudie mit Patienten mit hohem Risiko für eine Progression (n = 16) erbringt bei einer mittleren Behandlungsdauer von 8 Monaten keine Vollremissionen und 13 % Teilremissionen [4]. Eine weitere Studie bei Patienten mit mittlerem Risiko (n = 15) mit ebenfalls mittlerer Behandlungsdauer von 8 Monaten zeigt bei 13 % der Patienten eine Vollremission, bei 54 % eine Teilremission [5]. Dies könnte trotz der kleinen Fallzahlen ein Hinweis dafür sein, dass die Therapieindikation risikostratifiziert zu stellen ist und besonders Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko (Tab. 4) profitieren. Der Cochrane Review [3] diskutiert ebenfalls die Möglichkeit einer „Rettungs“therapie bei Patienten mit sich rasch verschlechternder Nierenfunktion, die der Hochrisikogruppe zugehören. Ein Diskussion 509 Zwei Studien mit großen Kollektiven erlauben Aussagen zum Langzeitverlauf der membranösen Glomerulonephritis. Schiepatti et al. [13] beobachtete prospektiv insgesamt 100 Patienten über eine maximale Beobachtungszeit von 18 Jahren (durchschnittlich 52 Monate); sie erhielten keine immunsuppressive Therapie (Spontanverlauf). Innerhalb von einem Zeitraum von 5 Jahren fanden sich bei 22 % der Patienten eine Vollremission, bei 43 % eine Teilremission; 16 % wurden dialysepflichtig. Troyanov et al. [14] werteten retrospektiv Registerpatienten aus (n = 348); 61 % davon erhielten eine immunsuppressive Therapie. Die maximale Beobachtungszeit betrug 30 Jahre (durchschnittlich 60 Monate). Hier fanden sich bei 29 % der Patienten eine Vollremission, bei 39 % eine Teilremission; 14 % wurden dialysepflichtig. Ein Einfluss der Therapie auf die Zahl der Remissionen, Dialysepflichtigkeit und Tod konnte nicht gezeigt werden. Lediglich in einer Untergruppe von Hochrisikopatienten (siehe Tab. 4) zeigte eine Kombinationstherapie aus Kortison und verschiedenen anderen Immunsuppressiva eine Wirkung. Die Arbeitsgruppe konnte allerdings zeigen, dass das Eintreten einer Teilremission (sei es spontan oder unter Therapie) ein geringeres Risiko für Dialysepflichtigkeit voraussagt. Der Vergleich der beiden, mehr als 10 Jahre auseinander liegenden Arbeiten mit annähernd gleichen Ergebnissen ohne oder mit Behlen-Wilm U, Wilm S. Fallbericht … Z Allg Med 2005; 81: 507 – 510 Bei derzeit anhaltender Teilremission, Verträglichkeit der Medikation und Wohlbefinden wird die Therapie bei Herrn M. in Absprache mit ihm aber fortgesetzt. Interessenkonflikte: keine angegeben. Literatur Kuhlmann U, Walb D, Luft FC (Hrsg). Nephrologie. 4. Aufl. Thieme, Stuttgart 2003 2 Scheidat S, Stahl RAK. Membranöse Glomerulonephritis. Internist 2003; 44: 1120 – 1130 3 Schieppati A, Perna A, Zamora J, Remuzzi G, et al. Immunsuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4 4 Miller G, Zimmermann III R, Radhakrishnan J, et al. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 2000; 36: 250 – 256 5 Choi MJ, Eustace JA, Gimenez LF, et al. Mycophenolate mofetil treatment for primary glomerular diseases. Kidney Int 2002; 61: 1098 – 1114 6 Du Buf-Vereijken PWG, Feith GW, Hollander D, et al. Restrictive use of immunosuppressive treatment in patients with idiopathic membranous nephropathy: high renal survival in a large patient cohort. Q J Med 2004; 97: 353 – 360 7 Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, et al. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002; 360: 923 – 924 8 Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy: a one-year prospective study. J Am Society of Nephrology 2003; 14: 1851 – 1857 9 Cattran DC. Mycophenolate mofetil and cyclosporine therapy in membranous nephropathy. Sem Nephrol 2003; 23: 272 – 277 10 Singapore Ministry of Health. Glomerulonephritis. Singapore: MOH; 2001. Zusammenfassung im National Guideline Clearinghouse (USA). www.guideline.gov 11 Cattran DC. Idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 2001; 59: 1983 – 1994 12 Shiiki H, Saito T, Nishitani Y, Mitarai T, et al. Prognosis and risk factors for idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome in Japan. Kidney Int 2004; 65: 1400 – 1407 13 Schieppati A, Mosconi L, Perna A, et al. Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 85 – 89 14 Troyanov S, Wall CA, Miller JA, et al. Idiopathic membranous nephropathy: Definition and relevance of a partial remission. Kidney Int 2004; 66: 1199 – 1205 15 Grabensee B. Checkliste Nephrologie. 2. Aufl. Thieme, Stuttgart 2002 16 Marx BE, Marx M. Prediction in idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 1999; 56: 666 – 673 1 510 Fallbericht Abb. 1 Verlauf der Proteinurie bei Patient Herrn M. mit membranöser Glomerulonephritis. Therapie zeigt noch einmal das Dilemma im Spannungsfeld zwischen mangelnder Evidenz und täglichem Handeln bei der immunsuppressiven Therapie der membranösen Glomerulonephritis [15]. Einerseits wird die unbefriedigende Evidenzlage des Cochrane-Review [3] bestätigt, andererseits bleibt offen, ob das Erreichen einer Teilremission nun ein Surrogatparameter ohne Bedeutung oder ein Prädiktor für einen günstigeren Verlauf ist. Teilremissionen treten jedenfalls bei etwa 2/3 der Patienten spontan – also auch ohne Therapie – auf. Bei Herrn M. scheint der Rückfall nach der immunsuppressiven Lücke für eine Wirksamkeit der Therapie zu sprechen. Das Eintreten der Teilremissionen kann ein Erfolg der MMF-Gabe sein; die langen Behandlungszeiten bis zum Eintreten (9 bzw. 18 Monate) könnten aber auch dafür sprechen, dass es sich um einen Spontanverlauf, nicht einen Therapieerfolg handelt. Es bleibt also offen, ob der Augenschein (die deutsche Bedeutung des Wortes „Evidenz“) in Abb. 1 der Wahrheit entspricht oder wir einen Zufall ausdeuten; die wissenschaftliche Beweislage (im Englischen „evidence“) ist auf jeden Fall unbefriedigend. Zur Person Ulla Behlen-Wilm, Fachärztin für Innere Medizin, Diabetologin DDG, Psychotherapie Nephrologisch in Klinik und Praxis tätig. Behlen-Wilm U, Wilm S. Fallbericht … Z Allg Med 2005; 81: 507 – 510


(Stand: 11.11.2005)

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