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ASS für alle?

DOI: 10.1055/s-2004-816225

ASS für alle?

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ZfA 2004 \"042\", 23.2.04/dk köthen GmbH S. Hensler U. Popert ASS für alle? Aspirin for Everyone? Fortbildung Zusammenfassung Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 75±160 mg/Tag ist nachweisbar wirksam zur Primärprävention von Herzinfarkten und zur Sekundärprävention von Schlaganfällen. Unter der Beachtung von Gefahren durch Nebenwirkungen ist eine Behandlung nahezu immer sinnvoll in der Sekundärprävention nach Herzinfarkt, ischämischen Hirninsult und bei KHK. In der Primärprävention kann eine Behandlung ab 1±1,5 %/Jahr Gesamtrisiko für Gefäûereignisse empfohlen werden. Schlüsselwörter ASS ´ Kardivaskuläre Prävention ´ Schlaganfall ´ Herzinfarkt Abstract Aspirin 75±160 mg/d is effective in primary prevention of myocardial infarction and secondary prevention of ischaemic stroke. Considering potential hazards of side-effects, treatment is almost always justified in secondary prevention after MI, stroke, or in CVD. In primary prevention, treatment can be recommended if overall CVD-risk exceeds 1±1.5 % per year. Key words Aspirin ´ cardiovascular prevention ´ stroke ´ myocardial infarction 77 Einleitung Bislang war die medikamentöse Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen beschränkt auf Sekundärprävention bei Vorliegen einer KHK oder nach cerebraler Ischämie, auf Hochrisikopatienten oder auf die Einstellung einzelner Risikofaktoren, die bestimmte Grenzwerte überschritten hatten. In den letzten Jahren hat sich jedoch in Studien herauskristallisiert, dass bestimmte Medikamente (z. B. Statine, ACE-Hemmer) ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unabhängig von der Ausprägung des eigentlichen Zielrisikofaktors (z. B. Cholesterin, Blutdruck) reduzieren können [25, 26]. Zunehmend wird daher die Gabe dieser Medikamente ab bestimmten Gesamtrisiken propagiert, auch wenn die einzelnen Zielrisikofaktoren nicht erhöht sind. Die zu Grunde zu legenden Gesamtrisiken lassen sich als Summe aller vorliegenden Risiko- faktoren (wie Alter, Geschlecht, Diabetes mellitus etc.) mit Hilfe von Risikoscores (z. B. Framingham-Score [1, 11], Pocock-Score [39]) für den einzelnen Patienten berechnen. Diskutiert wird neuerdings, diese Medikamente niedrig dosiert in festen Kombinationen in ein Präparat zu bringen (als sog. Polypill [6, 48]), günstig zu produzieren und für alle Patienten mit einem bestimmten kardiovaskulären Gesamtrisiko zu empfehlen. Das vorliegende Papier beleuchtet, welchen Stellenwert Acetylsalicylsäure (ASS) in diesem Zusammenhang hat und inwieweit ihr Einsatz in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse alleine oder auch in Kombination sinnvoll ist. Institutsangaben Institut für Allgemeinmedizin der Universität Frankfurt a. M. Korrespondenzadresse Dr. Stefan Hensler ´ Institut für Allgemeinmedizin ´ Theodor-Stern-Kai 7 ´ 60590 Frankfurt ´ E-mail: s.hensler@em.uni-frankfurt.de Bibliografie Z Allg Med 2004; 80: 77±81  Georg Thieme Verlag Stuttgart ´ New York ´ ISSN 0014-336251 ´ DOI 10.1055/s-2004-816225 ZfA 2004 \"042\", 23.2.04/dk köthen GmbH Risikoreduktion durch ASS Bei erhöhtem Gesamtrisiko für Herzinfarkte oder ischämische Insulte verringert ASS das Risiko in den meisten Subgruppen von Patienten mit gleicher Effizienz, konsistent und zuverlässig [2, 5]. Das bedeutet, dass Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Gesamtrisiko von ASS profitieren, völlig unabhängig von der Ausprägung der einzelnen Risikofaktoren. Zudem ist der absolute Benefit vom Ausgangsgesamtrisiko abhängig: je höher das Gesamtrisiko, desto höher die absolute Risikoreduktion [8] (s. Textkasten 1). Diese Aussagen gelten nach Studienlage für Dosen zwischen 75 mg und 160 mg; für höhere Dosen fand sich kein zusätzlicher Nutzen [9]. Beurteilung von Behandlungsnutzen Problem: Auch wenn der relative Behandlungsnutzen (RRR = Relative Risiko Reduktion) einer Therapie sehr groû ist, ist der Absolute Behandlungsnutzen (ARR = Absolute Risiko Reduktion) abhängig von dem Erkrankungsrisiko der zu behandelnden Population, also auch dem einzelnen Patienten, der von uns gedanklich einer solche zugeordnet wird. Dabei gilt: Je seltener eine Erkrankung auftritt, desto höher ist die Zahl der zu behandelnden Patienten, um ein Ereignis zu vermeiden. Aber dies genau interessiert den Patienten, wenn er die Frage hat: Was habe ich davon? Konkretes Beispiel: ASS hat eine relative Risikoreduktion von 30 % bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse. Bei Patienten mit einem 10-Jahres-Risiko von 5 % reduziert der Einsatz von ASS das Risiko relativ um die genannten 30 % und damit absolut um 1,5 % auf 3,5 %, d. h. es müssen 67 Menschen 10 Jahre behandelt werden, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu vermeiden (100 geteilt durch 1,5 % Prozentpunkte RisikoreduktionNumber-needed-to-treat). Bei Patienten mit einem 10-JahresRisiko von aber 20 % reduziert der Einsatz von ASS das absolute Risiko schon um 6 % (nämlich 30 % von den Ausgangs-20 %), d. h. es müssen nur noch 17 Menschen 10 Jahre behandelt werden, um ein Ereignis zu vermeiden (100 geteilt 6). Für Interessierte sind hier die Definitionen der wichtigsten Kenngröûen zur Therapiebewertung angegeben: Absolute Risikoreduktion (ARR): absolute Senkung unerwünschter Ereignisse einer Experimentalgruppe im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, sie wird berechnet als Differenz der Ereignisraten der Kontrollgruppe EK und der Experimentalgruppe EE. ARR = EK ± EE. Sie gibt an, wie viele Ereignisse durch eine Therapie vermieden werden können und erfasst den Absoluten Behandlungsnutzen. Der Umkehrbruch gibt an, wie viele Patienten behandelt werden müssen, um ein Ereignis zu vermeiden (Number-needed-to-treat ± NNT). Relative Risikoreduktion (RRR): relative Senkung unerwünschter Ereignisse einer Experimentalgruppe im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, ausgedrückt als Quotient der ARR und der Ereignisrate der Kontrollgruppe EK. RRR = EK ± EE/EK. Sie gibt an, um wie viel besser eine Therapie im Vergleich zur Kontrolle die Ereignisrate reduzieren kann und erfasst den relativen Behandlungsnutzen. Fortbildung 78 Sekundärprävention In der Sekundärprävention ± also bei schon Vorliegen einer kardiovaskulären Erkrankung ± sind die Studienergebnisse deutlich und schon seit Jahren anerkannt: nach einem kardio- oder zerebrovaskulären Ereignis ist der Benefit von ASS eindrucksvoll, die kardiovaskuläre Ereignisrate wird durchschnittlich relativ um 27 % reduziert, hinzu kommt eine signifikante relative Reduktion der kardiovaskulären Mortalität um im Schnitt 28 % und auch der Zahl der ischämischen Schlaganfälle um im Schnitt 31 % [2, 49]. Entsprechend wird der sekundärpräventive Einsatz von ASS in Leitlinien empfohlen [15]. Primärprävention Primärpräventiv, also bei Patienten ohne bislang manifest gewordene KHK oder zerebrale Ischämie, ist die Wirkung von ASS nicht ganz so deutlich. Bei bislang Gesunden errechnen mehrere Meta-Analysen [2, 24, 37, 42] eine relative Risikoreduktion von 15 % für die kardiovaskuläre Ereignisrate und von 30 % bezüglich nicht-tödlicher Herzinfarkte. Dagegen sind die kardiovaskuläre Mortalität, die Gesamtsterblichkeit und die Rate ischämischer Schlaganfälle nicht signifikant reduziert. Die Risikoreduktion für ischämische Schlaganfälle wird in einigen zu Grunde liegenden Studien durch die Risikozunahme in anderen Studien aufgehoben (Tab. 2). Die positiven Effekte bezüglich kardiovaskulärer Ereignisrate und Herzinfarktrate sind für Frauen jedoch noch nicht sicher nachgewiesen, da nur zwei der sechs Studien zur Primärprävention weibliche Probanden untersuchten; eine von beiden zeigte dabei für Frauen eine nicht signifikante Reduktion der Herzin- Tab. 1 Randomisierte Plazebo-kontrollierte Studien (RCT) zur Sekundärprävention mit ASS* Studie Cardiff-I [16] (nach MI) VACS [32] (AP) UK-TIA [19] (nach TIA) SALT [46] (nach TIA) ISIS [30] (akuter MI) Probandenzahl 1 239 1 266 2 435 1 360 17 187 Dosis ASS (mg) 300 325 300, 1 200 75 160 kardiovask. Mortalität ± 23 % ± 50 % n. s. ± 18 % ± 21 % Herzinfarktrate ± 33 % ± 50 % ± 15 % ± 10 % ± 50 % Apoplexrate k. A. k. A. ± 15 % ± 25 % ± 50 % * Auswahl häufig zitierter Studien aus einem Pool von 145 relevanten randomisiert-kontrollierten Arbeiten zum Thema [2] Hensler S, Popert U. ASS für alle? Z Allg Med 2004; 80: 77 ± 81 ZfA 2004 \"042\", 23.2.04/dk köthen GmbH Tab. 2 Randomisierte Plazebo-kontrollierte Studien zur Primärprävention mit ASS* Studie USPHS 1989 [44] British Physicians 1988 [38] ETDRS 1992 [17] MRC-TPT 1998 [34] HOT 1998 [22] PPP 2001 [12] Probandenzahl 22 071 5 139 3 711 2 540 18 790 4 495 Dosis ASS (mg) 325 500 650 75 75 100 Herzinfarktrate ± 42 % ± 4 % (n. s.) ± 15 % ± 29 % ± 35 % ± 31 % Apoplexrate + 21 % + 16 % + 18 % ± 31 % ± 1 % (n. s.) ± 33 % * alle relevanten randomisiert-kontrollierten Studien zum Thema [24, 42] Fortbildung farktrate (HOT-Studie) [31]. Andererseits gibt es für den sehr viel umfangreicher untersuchten sekundärpräventiven Einsatz keine geschlechtsspezifischen Unterschiede [2]. Eine groûe derzeit laufende randomisiert-kontrollierte Studie soll hierzu nun Klarheit schaffen [41]. Neben den erwünschten Effekten kommt es aber auch zu einer Zunahme von gastrointestinalen Blutungen um durchschnittlich 70 % [24] und nicht-tödlichen transfusions- oder operationsbedürftigen Blutungen um durchschnittlich 80 %. Das absolute Risiko besteht hierbei allerdings nur bei 1,6 Fällen für gastrointestinale Blutungen und 1,2 Fällen für nicht-tödliche transfusionsoder operationsbedürftige Blutungen pro Jahr und Tausend behandelten Patienten [48]. Auch die Zahl hämorrhagischer Hirninfarkte scheint erhöht, dieser Zusammenhang ist jedoch nicht signifikant [24]. Zieht man das angegebene Risiko der schädlichen Nebenwirkung einer Blutung von dem zu erwartenden Benefit durch die Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse ab, so ergibt sich ein Gleichgewicht bei 0,6 % Jahresrisiko für ein kardiovaskuläres Ereignis [42]. D. h. bei 0,6 % Jahresrisiko ist etwa Gleichheit zwischen Nutzen und Schaden der Gabe von ASS in den genannten Dosen erreicht. Über diesem Wert werden Patienten, statistisch gesehen, eher ein kardiovaskuläres Ereignis vermeiden als ein Blutungsereignis erleiden. Derzeit wird jedoch unterschiedlich bewertet, ab welchem kardiovaskulären Jahresrisiko der Einsatz von ASS in der Primärprävention zu empfehlen ist. Die führenden amerikanischen Fachgesellschaften geben 1 % Jahresrisiko in ihren Leitlinien als Grenze an [24, 37], britische Autoren 1,5 % Jahresrisiko [42]. Indes ist ASS bislang für diese Indikation nicht zugelassen, die amerikanische Food Drug Association (FDA) verweigert die Anerkennung in erster Linie wegen der noch nicht sicheren Datenlage für Frauen und wegen der mangelnden Beeinflussung der Mortalität. Letztere Anforderung erscheint den Autoren als zu hoch angesichts der schwerwiegenden Bedeutung kardiovaskulärer Ereignisse für Patienten und deren Versorgung. Was die Kosteneffektivität betrifft, steht ASS im Vergleich zu anderen Medikamenten sehr günstig da [21, 33, 35]. Das gilt auch hierzulande, Patienten bezahlen ASS 100, bedingt durch die Zuzahlungsregeln, meist selbst, die gesetzlichen Krankenkassen werden dadurch kaum belastet. Einschränkungen für den Einsatz von ASS Gegenanzeigen für den Einsatz von ASS bestehen für bekannte Überempfindlichkeit, hämorrhagische Diathesen, Magen-DarmUlzera und für das 3. Trimenon der Schwangerschaft. Anwendungsbeschränkungen bestehen darüber hinaus für schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen, schwere Herzinsuffizienz, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel und im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft [18]. Eine zurückhaltende Indikationsstellung bei durchgemachten hämorrhagischen Hirninsulten und bei schlecht eingestelltem arteriellen Hypertonus erscheint sinnvoll, lässt sich aus den vorliegenden Studiendaten aber bisher nicht belegen. Inwieweit ein breiter Einsatz von ASS in der Versorgung durch Intoleranzen eingeschränkt wäre, lässt sich nur schwer abschätzen. Die Häufigkeit von ASS-Intoleranzen im Bereich der Haut oder der Atemwege, ist in den vorliegenden Interventionsstudien nicht erfasst worden. Hierzu findet sich leider auch nur eine unzureichende epidemiologische Datenlage, die Prävalenz dieser individuellen Reaktionsweise schwankt je nach Setting und Diagnoseverfahren von 0,018 % [28] bis zu 1,2 % [27]. Durchgehend erscheint aber, dass ein erhöhtes Risiko einer ASS-Intoleranz für Patienten mit Asthma oder Urtikaria besteht [43]. Bei welchen operativen Eingriffen ASS pausiert werden sollte und inwieweit daraus für kardiovaskuläre Risikopatienten ein zusätzliches Risiko resultiert, dazu besteht derzeit keine sichere Datenlage. Im Einzelfall muss zwischen Nutzen und Schaden abgewogen werden [3, 4]. 79 Andere antithrombotische Therapien Clopidogrel ist bei Einnahme über 3 Jahre in Hinblick auf den kombinierten Endpunkt Schlaganfall, Herzinfarkt und vaskulär bedingter Tod zwar leicht wirksamer als ASS, die absolute zusätzliche Risikoreduktion beträgt jedoch nur 0,5 % (Number-needed-to-treat 200) [9], angesichts des hohen Preises kann daher eine allgemeine Empfehlung nicht ausgesprochen werden. Ob die Kombination von Dipyridamol mit ASS im Vergleich zu ASS eine weitere Risikoreduktion bewirkt, wird in Studien unterschiedlich bewertet [40]. Eine gröûere randomisiert-kontrollierte Studie (ESPS-2) zeigt zwar eine vermehrte Risikoreduktion bezüglich Schlaganfall (37 % vs. 18 %) [14], die kardiovaskuläre Mortalität ist jedoch nicht verringert [13]. Diese Studie ist umstritHensler S, Popert U. ASS für alle? Z Allg Med 2004; 80: 77 ± 81 ZfA 2004 \"042\", 23.2.04/dk köthen GmbH ten, da in der Kontrollgruppe mit 50 mg ASS unter der Standarddosis therapiert wurde. Auch für diese Therapieoption ist daher derzeit keine Empfehlung möglich. Dagegen kann als Alternative bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten gegen ASS bei Hochrisikopatienten sekundärpräventiv Clopidogrel 1 ? 75 mg/d oder Ticlopidin 2 ? 250 mg/d empfohlen werden [23]. Literatur Anderson KM, Wilson PWF, Odell PM, Kannel WB. An updated coronary risk factor profile: a statement for health professionals. Circulation 1991; 83: 356 ± 362 2 Antithrombotic Trialists\'Collaboration. 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A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine. Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 1989; 321: 501 ± 507 1 Fazit ASS vermindert primärpräventiv und sekundärpräventiv unabhängig von einzelnen Risikofaktoren die kardiovaskuläre Ereignisrate. Ab einem Gesamtrisiko von 1±1,5 %/Jahr übersteigt der Benefit in ausreichender Weise die zu erwartenden schädlichen Nebenwirkungen. In diesem Fall wäre ASS auch aufgrund der günstigen Kosteneffektivität primär indiziert. ASS könnte damit ein wesentlicher Bestandteil einer ¹Polypillª oder einer anderen präventiven Medikamentenkombination sein. Dem Schwellenrisiko von 1±1,5 %/Jahr wird in den Überlegungen zur Polypill Rechnung getragen, indem das Mindestrisiko zum Einsatz bei 2 % Jahresrisiko angesetzt ist. Eine Zubereitung der Polypill bzw. einer präventiven Medikamentenkombination ohne ASS wäre aber in Betracht zu ziehen für Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko, ASS-Intoleranzen oder anderen Anwendungsbeschränkungen. Fortbildung 80 Ein Medikament mit langer Geschichte [29] Im alten ¾gypten, vor über 3 500 Jahren, wurde im Papyrus Eber ein Aufguss von Myrteblättern gegen Rheuma und Rückenschmerzen empfohlen. Etwa 1000 Jahre später verordnete Hippokrates von Kos einen Saft aus Weidenbaumrinde gegen Fieber und Schmerzen aller Art. Wirksamer Inhaltsstoff in beiden Rezepten war Salicylsäure. (Von lat. Salix = Weide) Über Jahrhunderte hinweg war dies eine probate, aber bitter schmeckende und Übelkeit erzeugende Medizin. Im Jahre 1887 fand der Chemiker Dr. Felix Hoffmann mit der Herstellung von Acetylsalicylsäure eine stabile chemisch reine Substanz, die dann ± als erstes Medikament überhaupt ± klinisch getestet wurde. In einer einzigartigen ± auch merkantilen ± Erfolgsgeschichte wurde der Präparatename Aspirin seit 1899 dann zu einem Synonym für die Substanz und eines der meistverkauften Medikamente der Welt. Erst Ende der 1960er-Jahre wurde die Wirkweise geklärt; für die Erforschung der Prostaglandinhemmung erhielt der Pharmakologe Sir John Vane 1982 den Nobelpreis und wurde von Königin Elizabeth II. in den Adelsstand erhoben. Der Weg des Medikaments scheint aber noch lange nicht beendet [20]: Inzwischen ist ASS nicht nur ein Standardmedikament zur Prophylaxe von Thrombosen, Schlaganfällen und Herzinfarkten geworden, sondern hat auch nachgewiesene vorbeugende Wirkung gegen Krebs (Brust-, Ovar-, Oesophagus- und Kolorektale Karzinome) [1, 7, 36, 47] und möglicherweise auch gegen M. Alzheimer [8, 45]. Interessenkonflikte: keine angegeben. Hensler S, Popert U. ASS für alle? Z Allg Med 2004; 80: 77 ± 81 ZfA 2004 \"042\", 23.2.04/dk köthen GmbH 24 Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. 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(Stand: 02.02.2004)

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