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Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs - kritische Würdigung einer ungewöhnlichen Impfstoff-Zulassung

DOI: 10.1055/s-2007-968158

Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs - kritische Würdigung einer ungewöhnlichen Impfstoff-Zulassung

Fortbildung 57 Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs – kritische Würdigung einer ungewöhnlichen Impfstoff-Zulassung Vaccination Against Cervical Carcinoma – A Critical Appraisal of an Unusual Approval Policy Autor Institut H. -H. Abholz Abteilung Allgemeinmedizin, Universitätsklinikum Düsseldorf Schlüsselwörter Cervixcarcinom Impfung HPV Key words vaccination cervical carcinoma HPV Zusammenfassung & Ende 2006 wurde ein Impfstoff gegen vier Subtypen von HPV (Human Papilloma Virus) zugelassen. Zwei davon sind wesentlich an der Entstehung des Gebärmutterhalskarzinoms beteiligt, so dass der Impfstoff (Gardasil®) als „Impfung gegen den Krebs“ propagiert wird. Es wird die Studienlage zur Nutzenbestimmung auf Basis einer MEDLINE-Suche untersucht und auf dem Hintergrund von anderen, schon vorhandenen präventiven Maßnahmen gegen dieses Karzinom wird die Notwendigkeit einer Impfeinführung beurteilt. Abstract & At the end of 2006 a vaccination against 4 subtypes of HPV has been approved. Two of the four subtypes of the vaccination (Gardasil®) are involved in cervical cancer development. On base of a MEDLINE research the evidence base is analysed and, in comparing with other preventive activities yet practised, the necessity for vaccination is judged. Bibliogra?e DOI 10.1055/s-2007-968158 Z Allg Med 2007; 83: 57–60 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1433-6251 Korrespondenzadresse Prof. Dr. H. -H. Abholz Facharzt für Allgemeinmedizin und Facharzt für Innere Medizin Abt. Allgemeinmedizin Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf abholz@med.uni-duesseldorf. de Bemerkenswert ist vielerlei an der Zulassung des „Impfstoffes gegen Gebärmutterhalskarzinom“: So liegt kein einzige publizierte Studie (Phase III) zum Klinischen Nutzen vor; allein liegen eine Firmendarstellungen sowie Kongress-Abstracts zu insgesamt zwei, aber eben nicht publizierten Phase-III-Studien vor. Vortrags-Abtracts sind eine Form der Publikation, die in der Wissenschaft nicht sehr ernst genommen wird, da nur ein Bruchteil dessen, was in Abstracts steht, später überhaupt auch publiziert oder in Publikationen bestätigt wird. Darüber hinaus liegen nur zwei Phase–II-Studien, also zur Wirksamkeit (Immunogenität), nicht zum klinischen Nutzen, vor. Mit einer solchen Studienlage wird heutzutage üblicherweise kein Behandlungs-Präparat gegen Krankheiten hierzulande zugelassen. Da aus bekannten Gründen bei Zulassungen zu prophylaktischen Behandlungen, wie es die Impfungen darstellen, noch strengere Kriterien gelten, ist der Zulassungs-Vorgang schon eine große Ungewöhnlichkeit. Dies macht nachdenklich über die Gründe der Zulassung - insbesondere weil es sich hier nicht um ein Gesundheitsproblem nennenswerter Größenordnung oder gar mit großem zeitlichen Druck zur Lösung handelt - wie zu zeigen sein wird. Das Gesundheitsproblem & Erkrankungs- und Sterblichkeitsraten an Gebärmutterhalskrebs machen etwa 10 % der Raten für das Mamma-Karzinom hierzulande aus; es handelt sich also um eine nennenswerte, aber im Vergleich zu anderen Karzinomen eher im Hintergrund stehende Krebserkrankung [13]. Zudem fallen die Inzidenz- und Sterberaten von Jahr zu Jahr in Deutschland ab. Anders sieht es in den armen Ländern der Welt aus, wo das Cervixcarcinom deutlich häu?ger ist [18]. Es ist zu über 90 Prozent präventierbar, wenn Frauen regelmäßig mittels einer Krebsfrüherkennung hierauf untersucht werden [8]. Dabei heißt im gesamten Ausland „regelmäßig“: „alle drei Jahre“, im Falle eines unauffälligen Ausgangsbefundes [7, 15]. Die einjährige Früherkennung ist ein „Luxus“ (und eine Gefährdung auch von Frauen) [8], den man sich der Gynäkologen wegen hierzulande erlaubt. Abholz H-H. Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs… Z Allg Med 2007; 83: 57–60 58 Fortbildung Diesen langen Zeitabstand zwischen den einzelnen Früherkennungsuntersuchungen kann man sich bei qualitätsgesicherter Durchführung und Befundung erlauben, weil die Naturgeschichte (natural history) über 20 bis 25 Jahre verläuft und weil bei der Krebs-Früherkennung ja nicht Frühformen von Karzinomen, sondern nur primär deren potenzielle Präkanzerosen entdecken werden sollen. Nur der kleinere – etwa ein Drittel – Teil dieser Präkanzerosen (früher Papanicolaou IV) führt dann wirklich zu einem Karzinom [15, 17]. Die Mehrzahl der Gebärmutterhalskarzinome entsteht unter Mitbeteiligung von Viren, Humanen Papillomaviren (HPV), die per Geschlechtskontakt übergeben werden. Dabei sind mehrere Subtypen dieser mit der Karzinomentstehung assoziiert. Entsprechend dieser Rahmenbedingungen bekommen Frauen ohne Geschlechtsverkehr – wie z. B. Nonnen – faktisch nie ein Gebärmutterhalskarzinom. In einer Zeit, in der wegen in ihren Auswirkungen dramatischeren Erkrankungen, wie Hepatitis B und HIV, beim Geschlechtsverkehr in der Regel Kondome benutzt werden (sollen), ist ein Rückgang – mit einer Zeitverzögerung von rund 20 Jahren – daher auch vom Gebärmutterhalskarzinom sehr wahrscheinlich. Dass die Impfung dazu führt, dass die Geimpften nicht mit den Subtypen 16 und 18 HPV in?ziert werden, ist in zwei Studien (Immunigentäts-Studien; Phase-II-Studien) mit rund 1200 bzw. 550 Probanden und einer Nachverfolgung von bis zu 4,5 Jahren in der einen Studie nachgewiesen. Sind also diese „Reaktionen“ auf das Virus, diese Präcancerosen notwendige Voraussetzungen für das Entstehen eines Gebärmutterhalskarzinoms – so ja die Theorie–, dann wäre das Karzinom über die Impfung zu verhindern. Zumindest gilt dies für die zwei Dritteln der Fälle, die über die genannten beiden Subtypen der Viren (mit) verursacht sind. Studienlage & Die MEDLINE–Suche, unlimitiert, nach „Gardasil“ und – im getrennten Durchlauf – „cervical cancer AND vaccination“ ergibt insgesamt 34 „?ndings“. Darunter sind nur 6 „?ndings“ mit Orginaldaten von Klinischen Studien, die sich dann noch auf nur fünf durchgeführte Studien beziehen: zwei zum quadrivalenten Impfstoff Gardasil® [3, 16] und eine zum bivalenten der Firma Glaxo [6], sowie zwei zu einem monovalenten Impfstoff (HPV 16 Subtyp) [9, 11]. Über eine Darstellung der Hersteller?rma Merck [12] im Internet erfährt man - ebenso wie in zwei Überblicksartikel zu Gardasil® [2, 14] – über zwei weitere, aber eben nicht in Zeitschriften publizierte Phase III-Studien ( Bestimmung des Klinischen Nutzens) von Gardasil® (FUTURE I und II). Insgesamt gibt es damit – als Zeitschriften-Publikation, als Abstract oder über Firmen-Info – zwei Studien zur Wirksamkeit (Phase II) und zwei weitere zum Nutzen (Phase III) der Impfung mit Gardasil® [3, 11, 12]. Die zwei Wirksamkeitsstudien (Phase II) zu Gardasil® sind Immunogenitätsstudien mit der Frage, ob eine HPV-Infektion verhindert bzw. wieder zum Verschinden gebracht wird. Dies ist zu fast 100 % der Fall, bei einer Nachverfolgung bis zu 2,5 Jahren und bei randomisierter Studiendurchführung. Was bisher zusätzlich in zwei Phase-III- Studien, also Studien zum Klinischen Nutzen, mit einmal 500 [16] ein andermal 17 000 Frauen [12] zwischen 16 und 23 Jahren gezeigt wurde, ist: Das Auftreten von Präkanzerosen - Adenomomacarcinom in situ (AIS) und Intraepitheliale Neoplasie CIN 2 und 3 - ist im Vergleich zu den randomisierten Vergleichsgruppen gen Null gesenkt – hier bei einer Nachverfolgungszeit von etwa 2 Jahren in der großen Studie [12], in der kleineren 3,5 Jahre [16]. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Studien zu Gardasil® gibt es eine Phase II-Studie (Wirksamkeit), die sich auf den Impfstoff von Glaxo bezieht [6]. Schließlich liegt eine weitere Phase IIund eine Phase III-Studie zu einem monovalenten Impfstoff (Subtyp 16) der Firma Merck vor [9, 11], der wahrscheinlich aufgrund der anderen nie auf den Markt kommen wird. Alle drei Studien haben ähnliche Ergebnisse wie die zu Gardasi® – jeweils bezogen auf den zu prävenierenden Subtyp von HPV. Für jede in der Fachwelt akzeptierte Nutzenbeurteilung ist eigentlich mindestens eine publizierte randomisierte Studie zur Verminderung der Zielerkrankung – hier Cervixcarcinom – notwendig. Aufgrund der langen Naturgeschichte (natural history) des Cervixcarcinoms muss man sich jedoch in diesem Fall mit Studien zu Surrogatparameter begnügen. Dies sind hier die Präkanzerosen, die allerdings mehrheitlich sich auch allein, d. h. durch Abwehrvorgänge des Organismus, zurückbilden [15, 17]. Größenordnung des Problems & In der Bundesrepublik versterben pro Jahr noch rund 1700 Frauen am Gebärmutterhalskarzinom, und es erkranken etwa 6500 daran [13]. Dies bezieht sich auf eine Bevölkerung, die a.) vor 15 bis 20 Jahren in der Regel keine Kondome benutzen musste und auch selten nur benutzte, also häu?ger als heute HPV exponiert war, und die b) zur damaligen Zeit nur zu etwa einem Drittel regelmäßig an der Früherkennungsuntersuchungen auf Gebärmutterhalskrebskarzinom teilgenommen hat [4]. Heute sind es fast zwei Drittel, die an der Früherkennung teilnehmen, und der Kondom-Gebrauch liegt etwa doppelt so hoch und erreicht bei jungen Altersgruppen und „keinem festen Partner“ 80 % [4]. Aus beiden genannten Gründen allein schon ist ein Rückgang von Gebärmutterhalskrebs-Inzidenz und -Mortalität in den nächsten Jahren zu rechnen – ganz ohne Impfung. Die Impfung & Nun ist gerade gegen dieses mit Kondom und Früherkennung gut präventable Karzinom eine weitere präventive Maßnahme auf den Markt gekommen: Die Impfung gegen zwei Subtypen (16 und 18) der Papillomaviren, die bei 70 % der Cervix-Carcinome beteiligt sind. Im zugelassenen Impfstoff Gardasil® sind noch die Subtypen 6,11 zusätzlich enthalten, die bei der genitalen Warzen-Entstehung eine wesentliche Rolle spielen. Wahrscheinlich vor Zulassung steht ein zweiter Impfstoff der Firma Glaxo, der nur gegen die beiden auch im schon zugelassenen Impfstoff enthaltenen Virus-Subtypen 16 und 18 wirksam ist. Die Logik einer solchen Impfung - denn mehr kaum gibt es - ist die folgende: Wenn diese Viren über eine vorangegangene Impfung mit konsekutiver Antikörperbildung nicht zu einer Infektion bei den geimpften Frauen führen, dann kann auch kein Gebärmutterhalskarzinom entstehen und - in den folgenden 15 bis 25 Jahren (natural history) - ein Gesundheitsproblem werden. Abholz H-H. Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs… Z Allg Med 2007; 83: 57–60 Fortbildung 59 Die Zulassung & Im Falle der Zulassung von Gardasil® - erst durch die amerikanische FDA, dann durch das Bundesgesundheitsamt – ist jedoch von solchen Ge?ogenheiten abgewichen worden: Es gibt nicht eine einzige publizierte Phase III-Studie zum Impfstoff! Dies ist problematisch, weil ohne Publikationen in Zeitschriften die Beurteilung der Studienqualität und der Ergebnisse sich einer öffentlichen Diskussion entziehen. Ein Verlassen auf Firmenangaben – ohne detaillierte Schilderung zu Methode und Ergebnissen – ist problematisch, weil hier ja ein Interessent Daten vorlegt. Ein Verlassen auf Abstracts ist ebenfalls höchst problematisch, weiß man doch, dass nur der kleinste Teil von Abstracts jemals als Artikel erscheint bzw. die Ergebnisse , die im Abstract dargestellt wurden, identisch mit später publizierten sind. Zum anderen sind alle methodischen Probleme bei Durchführung, Auswertung und statistischer Berechnung einer Studie immer erst dann - einigermaßen - transparent, wenn sie in einer Zeitschrift publiziert ist. Halten wir fest: Die Zulassung erfolgte zu einem Zeitpunkt, zu dem die Fachöffentlichkeit die Studienlage nicht beurteilen konnte, es bisher immer noch nicht kann. Die einzige vorliegende Kosten-Nutzen-Analyse auf Basis einer Modelrechnung [11] kommt zum Ergebnis, dass vielleicht ein positiver Kosten-Nutzen-Effekt bei nur einer bestimmten Konstellation von FrüherkennungsuntersuchungsIntervall und Altersgruppe der Impfung möglich ist. Zugleich wird aber darauf verwiesen, dass man bei schlechter Kenntnis über „natural history“, Bedeutung von HVP zu unterschiedlichen Phasen der Krebsentstehung, zur Wirksamkeit und zum Nutzen in unterschiedlichen Altersgruppen etc. für die Model-Analyse sehr viele Annahmen treffen musste, die das Ergebnis zentral beein?ussen, aber als Annahmen meist nicht gesichert sind [10]. Einschränkungen des Erfolges & Dies ist eine Rechnung, die von einer 100-prozentigen Beteiligung und einer 100-prozentigen Verhinderung bei den genannten beiden Subtypen ausgeht, was so – insbesondere auf ersteren Punkt bezogen – nicht zutreffen wird. So könnte man auch – ebenso unrealistisch – annehmen, dass man eine 100 %-Beteiligung an der Früherkennung hat, was ja einen noch höheren Erfolg in Bezug auf das Zurückdrängen des Cervixcarcinoms haben muss, da nun alle Präcancerosen, hervorgerufen oder unterstützt durch welche Subtypen von HPV auch immer, im Fokus bleiben (dies ist auch der Grund dafür, dass neben der Impfung die Früherkennung beibehalten werden muss). Würde man dann zusätzlich auch nur annehmen, dass man einen 50 % Nutzung an Kondomen in der Gesamtbevölkerung hat, dann dürfte das Karzinom in 15 bis 20 Jahren – auch ohne Impfung – nicht mehr vorhanden sein. Aber auch mit realistischen Annahmen kann gesagt werden: Die Notwendigkeit zum Kondom-Gebrauch bleibt für weite Teile der Bevölkerung – zumindest zu weiten Zeiträumen ihres Geschlechtslebens – weiterhin bestehen. Damit wird über die Kombination beider schon genutzter Maßnahmen – Früherkennung und Kondonm-Gebrauch - die Inzidenz und Mortalität am Cervixcarcinom weiterhin deutlich zurückgehen. Kosten & Eine Impfung muss – nach heutigem Kenntnisstand – dreimal hintereinander durchgeführt werden (Beginn und Auffrischimpfung nach 2 und weiteren 4 Monaten). Damit kostet die Impfung rund 450 S pro Person. Nicht ausgeschlossen ist, dass man nach einigen Jahren feststellt, dass nach 7, 10 oder 15 Jahren weitere Auffrischungen notwendig sind. Bezogen auf die Bevölkerung kann man folgende orientierende Rechnung aufstellen. Es wird jeweils ein weiblicher Jahrgang pro Jahr durchgeimpft. Dies wären rund 400.000 Impfungen á 450 S und damit rund 1,8 Milliarden Euro pro Jahr. Bei Impfaktionen ist es selbstverständlich, dass nicht Jahrgangsweise, sondern gemischt geimpft wird, was für die abschätzende Berechnung ohne Bedeutung ist. Dem stünde ein Nutzen - bei hier angenommener 100 % Beteiligung gegenüber von: Potentiell 1700 Sterbefällen und 6500 Krankheitsfällen. Dabei ist zu bedenken, dass mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit in 15 bis 20 Jahren – also dann, wenn die Impfung heute diese Auswirkungen hat - auch ohne Impfung deutlich weniger „Fälle“ existieren würden, weil mehr Kondom-Nutzung und mehr – im Vergleich zu vor 15 Jahren - Früherkennung stattgefunden hat. Von diesen Fällen sind nur zwei Drittel potenziell verhinderbar, weil die Impfung nur gegen zwei Subtypen erfolgt, die zusammen gezählt mit 70 % der Karzinome assoziiert sind. Dies entspräche 4 300 potenziell verhinderten Krankheitsfällen und 1 100 potenziell verhinderten Todesfällen – bei 100 % Impfbeteiligung. Bezogen auf den einzelnen verhinderten Sterbe-Fall sind dies 165.000 Euro und bezogen auf den verhinderten Krankheitsfall 45.000 Euro. Dies ist deutlich preisgünstiger als bei der gerade propagierte Varizellen-Impfung [1]. Aber es ist sehr viel und überschreitet das, was eine Gesellschaft – macht sie es explizit – üblicherweise auszugeben bereit ist [7]. Ist die Impfung vernünftig? & Für präventive Maßnahmen gibt es – in anderen Ländern explizit gemachte – ?nanzielle Grenzen: Der hier aufzuwendende Geldbetrag liegt außerhalb der üblicherweise diskutierten Grenzen von rund 50 bis 100 Tausend Euro pro gerettetem Leben [7]. Zudem sind andere Maßnahmen mit gleichem Ziel in ihrem Nutzen mit zu bedenken: Ist das gleiche Ziel auch mit den bisher eingesetzten Mitteln zu erreichen, bzw. ist - in ungünstigem Fall – dennoch sehr nahe daran zu kommen, dann ist der sog. Grenznutzen der Impfung sehr gering, d. h. die Zusatzkosten pro Verhindertem Fall sind damit extrem hoch. Also scheint es hier um etwas ganz anderes zu gehen, was zu der ungewöhnlich schnellen Zulassung bei extrem schlechter publizierter Studienlage geführt hat. Offensichtlich ist, dass es auch um den Verkauf eines neuen und sehr teuren Impfstoffes geht. Und es geht möglicherweise auch um die Mediziner-getragene Realisierung des Public Health Gedanken, alles das, was nur „ausrottbar ist“, auch auszurotten. In den USA sind die Gesetze in Vorbereitung, die eine Impfp?icht gegen HPV in der Bevölkerung durchsetzen sollen – bei Androhung von Strafe [5]. Abholz H-H. Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs… Z Allg Med 2007; 83: 57–60 60 Fortbildung PS1 & Übrigens wird bei der Firmenreklame, auch der wissenschaftlich formulierten, ein in letzter Zeit immer wieder vorzu?ndender „neuer Internationalismus“ für Werbungszwecke genutzt: Es wird aufgezählt wie viele hundertausende Frauen in der Welt am Cervixcarzinom versterben, dieses zweithäu?gste der Frau sei. Hierüber wird dann die hohe Bedeutung des Impfstoffes auch in den Ländern impliziert, die allein nur diese extensiv teure Impfung zahlen können – obwohl es in diesen Ländern – wie gezeigt wurde – dieses „große Problem“ gar nicht gibt. 3 Block ST, Nolan T, Sattler C, et al: Comparison of the immunugenicity and reactogenicity of a prophylactic HPV-Virus-like particle vaccination in male and female adolescents and young adult woman. Pediatrics 2006; 118: 2135–2145 4 Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung: Aids im öffentlichen Bewusstsein der BRD 2005. Köln 2006; www.bzga.de/studien 5 Colgrove J: The ethics and politics of compulsory HPN vaccination. NEJM 2006; 355: 2389–2391 6 Harper DN, Franco EI, Wheeler CM, et al: Sustained ef?ciancy up to 4,5 years of bivalent L1 virus-like particle vaccine against HPV types types 16 and 18: follow-up from randomised control trial. Lancet 2006; 367: 1247–1255 7 Holland WH, Stewart S: Screening in disease prevention. Nuf?eld Trust, Oxford Univ.Pr. Oxford, 2005, (Kap 2) 8 Law M: How frequently should cervical screening be conducted? J Med Screen 2003; 10: 4–5 9 Kousky LA, Ault LA, Wheeler CM, et al: A controlled trial of HPV typ 16 vaccine. NEJM 2002; 347: 1645–1651 10 Kulasingam SL, Myers ER: Potential health and economic impact of adding a HPV to Screening programs. JAMA 2003; 290: 781–789 11 Mao C, Koutsky LA, Ault KA, et al: Ef?cacy of HPV16 vaccine to prevent CIN. Obstet Gyn 2006; 107: 18–27 12 Merck Co: http:www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil/ gardasil_pi.pdf 13 RKI und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.: Krebs in Deutschland, 5.Au?. Bonn 2006 14 Schmiedeskamp MR, Kockler DR: Human papillomavirus vaccines. Ann Pharamacother 2006; 40: 1344–1352 15 U.S. Preventive Services Task Force: Guide to clinical preventive services, 3rd Ed: Recommendations and Systematic Evidence Reviews – Screening for cervical cancer. HSTAT, www.ahrq.gov/clinic/ prevenix.htm 16 Villa LL, Costa RLR, Petta CA: Prophylactic quadrivalent HPV virus-like particle vaccine in young woman: a randomised double-blind placebo-controlled trial phase II ef?cacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271–278 17 Weymayr C, Koch K: Mythos Krebsvorsorge – Schaden und Nutzen der Früherkennung. Eichborn, Frankfurt/M 2003 18 Xavuier-Bosch F, de Sanjosé S: HPV and cervical cancer – burden and assessment of causality. J Nat Cancer Inst Mono 2003; 31: 2–13 PS2 & Bei einer solchen Studienlage zu erreichen, dass niemand diese Studienlage problematisierend nachfragt, könnte man erreichen, wenn alle auf den hohen Preis der Impfung blicken–wissend, dass in den USA um ein Drittel billiger. Dann würde ein „Kampf“ darum entstehen, man würde als Pharma-Untemehmen schileßlich nachgeben–und die Problematik des Inhalts wäre vergessen. Jeder würde dann gern viel impfen, hat er diese Impfung doch selbst „durchgebracht“ . Interessenskon?ikt: keine angegeben. Literatur 1 Abholz H-H: Windpockenimpfung als Routine – kann das ernst gemeint sein? Z Allg Med 2005; 278–279 Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V./Robert Koch Institut: Krebs in Deutschland., 5. Au?, Saarbrücken 2006 2 Asif M, Siddiqui A, Perry CM: HPV quadrivalent recombinant vaccine (Gardasil). Drugs 2006; 66: 1263–1271 Zur Person Prof. Dr. med. Heinz-Harald Abholz Facharzt für Allgemeinmedizin und Facharzt für Innere Medizin. Langjährig in Klinik und Allgemeinpraxis tätig. Seit 1998 Leiter der Abteilung für Allgemeinmedizin der Universität Düsseldorf. Abholz H-H. Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs… Z Allg Med 2007; 83: 57–60


(Stand: 02.02.2007)

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