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Doch kein Vorteil der intensiven Insulintherapie? Zentrale DCCT Schlussfolgerung nachträglich korrigiert

DOI: 10.3238/zfa.2009.0097

Ernst Chantelau

Fünfzehn Jahre nach der ersten Veröffentlichung [1] haben die Autoren der DCCT-Studie noch einmal nachgerechnet und einen Statistikfehler gefunden [2] , der eine ihrer damaligen Schlussfolgerungen als falsch erweist [3]. Wir erinnern uns: 1441 Patienten mit Typ-1 Diabetes mellitus waren randomisiert entweder mit konventioneller oder intensiver Insulintherapie im Mittel 6.5 Jahre lang behandelt worden [1–4]. Ausgeschlossen waren u. a. Patienten mit schwerwiegenden Begleiterkrankungen, fortgeschrittenen diabetischen Spätkomplikationen, oder mit schweren Hypoglykämien in der Vorgeschichte. Das Therapieziel der konventionellen Therapie (1–2 Insulininjektionen täglich, Diät nach Plan, keine Insulin-Dosisanpassung, keine Stoffwechselselbstkontrolle) war die Vermeidung von Hyperglykämie-, Glukosurie-, Ketonurie- und Hypoglykämie-Symptomen. Das Ziel der intensiven Therapie (Basal-Bolus-Therapie mit multiplen Insulininjektionen täglich, systematische Blutzuckerselbstkontrolle, Insulin-Dosisanpassung) war zahlenmäßig genau festgelegt: Nüchtern-Blutzucker 70–120 mg/dl, postprandialer Blutzucker 180 mg/dl, nächtlicher Blutzucker (1 Mal wöchentlich um 3.00 Uhr gemessen) 65 mg/dl, HbA1c-Wert 6.05 %. In der Gruppe mit intensiver Therapie erreichten die Patienten auf Dauer HbA1c-Werte von 7.1 ± 0.9 % (Mittelwert ± Standardabweichung), in der konventionellen Gruppe erreichten sie 9.1 ± 1.3 %. Bei etwa 200 der 1441 Patienten bildete sich im Verlauf der Studie eine diabetische Retinopathie neu bzw. verschlechterte sich eine vorbestehende Retinopathie.

Eine der ersten Auswertungen der DCCT- Daten hatte 1995 zu der – nunmehr als falsch erkannten – Behauptung geführt, dass mit intensiver Therapieform signifikant weniger Patienten eine Retinopathie(-Verschlechterung) erlitten hätten als mit konventioneller Therapie, und dass daher die intensive Therapieform vor einer diabetischen Retinopathie besser schütze als die konventionelle Therapieform [3]. Dies sei unabhängig vom erreichten HbA1c-Wert in beiden Gruppen so, und – so die Interpretation vieler Diabetologen – vermutlich durch geringere Blutzuckerschwankungen über Tag in der Intensiv-Gruppe bedingt. Seither war die intensive Insulintherapie zum Standard der Insulinbehandlung erhoben worden [5]. Wie sich nun herausstellte, beruhte diese Behauptung auf einem Auswertungsfehler [2]: nach der Anfangsphase der Studie waren 1984 die Rekrutierungskriterien geändert worden, um bestimmte Patienten (s. o.) zukünftig von der Studie auszuschließen. Bis dahin waren schon 278 Patienten rekrutiert worden, die eigentlich nicht gemeinsam mit den übrigen 1163 Patienten hätten ausgewertet werden dürfen. Das aber war seit 1993 stets gemacht worden, was zu der o. g. Fehlinterpretation geführt hatte. Zudem war ein untaugliches statistisches Verfahren benutzt worden.

Die nun vorgelegte korrekte Auswertung zeigt, dass nur ca. 4 % des Gruppen-Unterschiedes bei der Retinopathie auf die Therapie-Form (konventionelle oder intensive Insulintherapie) zurückzuführen ist, und 96 % des Gruppen-Unterschiedes auf den jeweils erreichten HbA1c-Wert, unabhängig davon, ob jemand in der Intensiv- oder der konventionellen Gruppe behandelt worden war. Die Autoren widerrufen daher ihre frühere Behauptung, konventionell behandelte Patienten hätten ein höheres Risiko für diabetische Folgeschäden als intensiviert behandelte [2]. Ihre damalige Empfehlung, Typ-1 Diabetiker sollten sich so früh wie möglich möglichst so normnah einstellen, wie sie es ohne Gefährdung ihrer Sicherheit (durch Hypoglykämien) schaffen können, halten sie hingegen aufrecht [2]. In der Gruppe mit intensiver Insulintherapie waren die schweren Hypoglykämien dreimal häufiger als mit konventioneller Therapie; ein Vergleich der Hypoglykämie-Frequenz in Relation zum HbA1c-Wert, unabhängig von der Therapie-Form, wurde bisher nicht publiziert.

Und für die Enthusiasten einer Zielsetzung auf normnahe HbA1c-Werte (d.h. 6.1%) hält diese DCCT-Publikation auch noch einen Dämpfer parat: Nur ein kleiner Bruchteil des gesamten Retinopathie-Risikos war in der DCCT-Studie auf den HbA1c-Wert zurückzuführen, wie die logistische Regressionsanalyse nun zeigte. Nur 11% der Varianz des Auftretens einer Retinopathie wurden durch den auf Dauer erreichten HbA1c-Wert bestimmt und 89 % durch andere, nicht näher bezeichnete Risikofaktoren unabhängig vom HbA1c-Wert. Vermutet werden Risikofaktoren, die in der DCCT-Studie nicht berücksichtigt worden waren, wie z.B. genetische oder soziale Faktoren, Lebensstil, Bluthochdruck, oder auch der Einfluss einer abrupten HbA1c-Absenkung. (In einer anderen Studie hat der durchschnittliche HbA1c-Wert über 20 Jahre etwa 30% der Varianz des Auftretens diabetischer Spätschäden erklärt (PJ Dyck et al., Diabetes Care 2006;29:2282–2288)). Parallelen zu den kürzlich veröffentlichten Schlussfolgerungen aus der ACCORD- und ADVANCE- Studie bei Typ-2 Diabetes mellitus sind augenfällig: auch hier waren andere Faktoren als eine „straffe Blutzuckereinstellung“ ausschlaggebend für die Krankheitsfolgerisiken [6].

In Absolutzahlen ausgedrückt, heißt das: in der DCCT-Studie kam es nur bei etwa 200 aller Studienteilnehmer zur diabetischen Retinopathie bzw. deren Verschlechterung. Dies geschah bei etwa jedem 20. Patienten mit HbA1c-Werten von 6.5–7.4 %, bei jedem achten Patienten mit HbA1c-Werten von 7.5–8.4 %, und bei jedem fünften Patienten mit HbA1c-Werten von 8.5–9.4 % [2].

Hieraus klingt zwar die Botschaft: je strenger eingestellt, ob nun mit intensiver oder konventioneller Therapie, desto seltener tritt eine Retinopathie auf. Aber es gibt andere, wichtigere Einflüsse, die in der DCCT-Studie unerkannt bleiben mussten, weil nicht danach gesucht worden war. Die diabetische Retinopathie ist eben ein multifaktorielles Geschehen, das mit der Behandlung der Hyperglykämie allein nicht in den Griff zu bekommen ist.

Es ist wie mit dem Tragen eines Sicherheitsgurtes: tödliche Autounfälle werden mehrheitlich nicht durch den Sicherheitsgurt vermieden, sondern durch andere Faktoren. Doch wenn man einen Gurt anlegt, dann reduziert man damit die Gefahr des Unfalltodes zusätzlich.

Was lehrt uns das?

Es gibt offenbar keinen Königsweg der Insulintherapie bei Typ-1 Diabetes mellitus. Wer mit 1, 2 oder 3 Injektionen täglich, einer geplanten variablen Diät, und systematischer Stoffwechselselbstkontrolle eine gute Diabeteseinstellung erreicht, der ist genauso gut dran wie jemand mit 4–6 Injektionen täglich (und vielleicht sogar etwas sicherer vor schweren Unterzuckerungen). Eine Selbstregulierung durch Anpassung des Essens (die Lebensmittelauswahl im Rahmen einer Diätplanung ist heute sehr viel liberaler möglich als früher!), der körperlichen Aktivität (Stichwort: Verdauungsspaziergang!) und der Insulindosierung an die Blutzuckerlage, d.h. eine konventionelle Insulintherapie auf der Grundlage der Blutzuckerselbstkontrolle, kann für viele Patienten mit Typ-1 Diabetes mellitus eine sinnvolle Alternative zur üblichen intensivierten Insulintherapie (mit alleiniger Selbstregulierung durch Insulindosis-Anpassung) darstellen. Patienten sollten beide Verfahren erproben können und dann selbst entscheiden, welches für sie und ihre Lebensumstände das geeignetere ist.

Ohne Not sollte niemand eine intensive Insulintherapie betreiben, bzw. auf eine intensive Insulintherapie zur Blutzuckernormalisierung umgestellt werden.

Interessenkonflikte: keine angegeben.

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. med. Ernst Chantelau

Holthorster Weg 16

28717 Bremen

Literatur

1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. New Engl J Med 1993;329:977–986

2. Lachin JM, Genuth S, Nathan DS, Zinman B, Rutledge BN, for the DCCT/EDIC Research Group. Effect of glycemic exposure on the risk of microvascular complications in the Diabetes Control and Complications Trial – revisited. Diabetes 2008;57:995–1001

3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The relationship of glycemic exposure (A1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1995;44:968–983

4. Arznei-Telegramm: „Straffe“ Diabetes-Einstellung schützt vor Langzeitfolgen. arznei-telegramm 1993;24:78

5. Martin S, Dreyer M, Kiess W, Lüdecke HJ, Müller UA, Schatz H, Waldhäusl W. Evidenzbasierte Leitlinie der DDG-Therapie des Diabetes mellitus Typ 1. (publiziert 05/2003, aktualisiert 05/2007)

6. Arznei-Telegramm. ACCORD und ADVANCE. Zur Nutzen-Schaden-Bilanz der normnahen Blutzuckereinstellung bei Typ-2 Diabetes. arznei-telegramm 2008;39:73–76

1 Holthorster Weg 16, 28717 Bremen

 

Peer reviewed article eingereicht: 11.11.2008, akzeptiert: 03.01.2009

DOI 10.3238/zfa.2009.0097


(Stand: 08.06.2011)

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