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Harnwegsinfekte: Wie sicher ist Trimethoprim?

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Harnwegsinfekte (HWI) zählen zu den häufigen Erkrankungen in der hausärztlichen Praxis. In Deutschland fehlen genaue Untersuchungen zur Häufigkeit. In Großbritannien sind Harnwegsinfekte für 1–3 % aller Konsultationen verantwortlich, in den Niederlanden beträgt die jährliche Inzidenz von allen akuten Harnwegsinfektionen (Zystitis, Pyelonephritis und Urethritis) 34,3/1000. Für Australien und Neuseeland wird die Prävalenz akuter, unkomplizierter Harnwegsinfektionen mit 1,73 % angegeben.

Obwohl unter bestimmten Voraussetzungen auch z.B. Ibuprufen als Therapie verordnet werden kann (www.bmj.com/content/351/bmj.h6 544.full.pdf), sind Antibiotika gängige Behandlung von (meist) Frauen mit akutem Harnwegsinfekt.

Dabei zählt Trimethoprim (TMP) nach wie vor zu den Antibiotika der Wahl:

  • In der (bis Ende Dezember 2021 gültigen) DEGAM-Leitlinie „Brennen beim Wasserlassen“ wird für Patientinnen mit einem unkomplizierten Harnwegsinfekt neben einer symptomatischen Therapie mit Ibuprofen empfohlen: Trimethoprim 2 x 100–200 mg (3 Tage), Pivmecillinam 2–3 x 400 mg (3 Tage), Nitrofurantoin ret 2 x 100 mg (3–5 Tage), Nitroxolin 3 x 250 mg (5 Tage), Fosfomycin 3000 mg als Einmaldosis.
  • In der 2017 publizierten S3-Leitlinie „Harnwegsinfektion“ (www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-04 4k_S3_Harnwegsinfektionen_2017 -05.pdf) heißt es: „Für die Therapie der Zystitis sind Fosfomycin-Trometamol, Nitrofurantoin, Nitroxolin, Pivmecillinam oder Trimethoprim gleichwertig zu empfehlen. Fluor­chinolone und Cephalosporine werden nicht empfohlen.“
  • Das Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN; 2012) rät primär zu Nitrofurantoin als Mittel der ersten Wahl; auch TMP wird – bei akzeptabler Resistenzlage – als Ersttherapie eingeordnet. Bei einer GFR < 60 ml wird von Nitrofurantoin allerdings abgeraten. Im UK wurden 2015 3,7 Millionen TMP-Verordnungen ausgestellt.

Bezüglich der Arzneimittelsicherheit zeigen Untersuchungen, dass das (für HWI nicht empfohlene, dennoch aber häufig eingesetzte) Cotrimoxazol = Trimethoprim  Sulfamethoxazol bei gleichzeitiger Einnahme von Renin-Angiotensin-Blockern mit einem erhöhten Risiko des plötzlichen Herztodes assoziiert ist.

Zwar können sowohl Cotrimoxazol als auch Trimethoprim alleine – also ohne Renin-Angiotensin-Blocker – einen akuten Anstieg des Kaliumspiegels auslösen. Ob TMP alleine aber zu plötzlichem Herztod oder gar erhöhter Mortalität führt, ist bislang unbekannt.

Britische Wissenschaftler haben 2018 eine große Kohortenstudie vorgelegt, deren repräsentative Daten aus der hausärztlichen Clinical Practice Research Datalink stammen. Untersucht wurden über einen Zeitraum von gut 18 Jahren Erwachsene über 65, die innerhalb von drei Tagen nach der Diagnose Harnwegsinfekt eine Antibiotikaverordnung für TMP, Amoxicillin, Cefalexin, Ciprofloxazin oder Nitrofurantoin erhielten.

Klinische Endpunkte waren akute Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie bzw. Tod innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt des Antibiotikarezeptes. Die akute Niereninsuffizienz musste mit einer stationären Aufnahme einhergehen, was durch Daten eines Krankenhausregisters (Hospital Episode Statistics) dokumentiert wurde. Berücksichtigt (und durch logistische Regression adjustiert) wurden auch potenzielle Verzerrungsfaktoren wie z.B. Alter, Geschlecht, Komorbidität, BMI, Raucherstatus, Alkoholgenuss, Kreatinin-Ausgangswert oder Einnahme von Renin-Angiotensin-Blockern und kaliumsparenden Diuretika. Die mittlere Nachverfolgungszeit betrug 9,1 Jahre.

Unter den 1.191.905 Patient/-innen über 65 Jahren wurden 178.238 Individuen mit mindestens einer solchen Antibiotikaverordnung identifiziert. Die am häufigsten verschriebenen Antibiotika waren TMP (59 %), gefolgt von Nitrofurantoin und Cefalexin (je 15 %) sowie Amoxicillin und Ciprofloxazin (je 5 %). Amoxicillin diente als Referenzsubstanz.

Die Ergebnisse dokumentieren unter den 178.238 Teilnehmern

  • 1345 Episoden einer akuten Nieren­insuffizienz,
  • 648 Episoden einer Hyperkaliämie und
  • 2214 Todesfälle.

Die Abbildung 1 zeigt, dass TMP statistisch signifikant mit akuter Niereninsuffizienz und Hyperkaliämie assoziiert ist, nicht jedoch mit erhöhter Sterblichkeit. Interessant erscheint zudem, dass Nitrofurantoin als einzige Substanz eine deutlich niedrigere Mortalität aufweist. 

Trotz penibler Methodik und sorgfältig aufgeführten Limitationen (z.B. konnte natürlich nicht gesichert werden, ob die Patienten die verordneten Antibiotika in der Apotheke einlösten bzw. auch einnahmen): Es handelt sich hier um eine, wenn auch sehr große, Beobachtungsstudie, die grundsätzlich anfällig für Störfaktoren ist und keine Kausalität beweisen kann. Auf eine kontrollierte Studie allerdings werden wir bis zum Sankt-Nimmerleinstag warten müssen – der logistische und finanzielle Aufwand wäre nicht zu leisten.

Quintessenz

  • Bei Harnwegsinfekten erhöht TMP (im Vergleich zu Amoxicillin) in den ersten zwei Wochen nach Verordnung das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz pro 1000 Fälle um n = 2 und das Risiko einer Hyperkaliämie um n = 1. Die Sterblichkeit wird nicht erhöht. Dies gilt ausschließlich für Patienten über 65 Jahre!
  • Die Daten zeigen, dass auch Ciprofloxazin mit einem erhöhten Risiko einer akuten Niereninsuffizienz assoziiert ist!

 

Wie muss man angesichts der hier vorgelegten Daten insbesondere die Sicherheit von TMP als Antibiotikum bei akuten, unkomplizierten Harnwegsinfekten einschätzen?

Für die tägliche Praxis könnte man geneigt sein, Nitrofurantoin klar den Vorzug zu geben. Könnte …

Eine differenzierte Analyse zu anderen Antibiotika, die von der S3-Leitlinie als gleichwertig eingeschätzt werden (neben Nitrofurantoin und TMP sind das Fosfomycin-Trometamol, Nitroxolin und Pivmecillinam), kann hier aus Platzgründen nicht erfolgen. Klar ist aber, dass Chinolone und Cefalosporine keine Mittel der Wahl bei unkomplizierten Harnwegsinfekten sind. Pivmecillinam und Fosfomycin-Trometamol werden vom arznei-telegramm als Reservemittel eingestuft.

  • Nitrofurantoin ist von allen potenziell geeigneten Antibiotika am kostengünstigsten und weist konstant sehr geringe Resistenzraten auf.

Das Nebenwirkungsrisiko in der Dosis von 2 x 100 mg für 3 (–5) Tage ist eher gering: Laut einer Analyse des arznei-telegramms von 2016 liegen dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) aus dem Inland 52 Verdachtsberichte zu Störwirkungen von Nitrofurantoin bei Anwendung bis zu einer Woche aus dem Zeitraum von 1978 bis März 2016 vor (38 sind als schwerwiegend eingestuft, darunter betreffen vier die Lunge und fünf die Leber). Diese Anzahl unerwünschter Wirkungen wurde in einem Zeitraum von 38 Jahren gemeldet, wobei in der Rechnung natürlich der Nenner fehlt ...

Eine systematische Übersicht über 68 Jahre (27 kontrollierte Studien mit 4807 Patienten) kommt 2015 zu dem Ergebnis, dass die Toxizität von Nitrofurantoin bei Anwendung für maximal zwei Wochen gering ist. In keiner der eingeschlossenen Studien wurden schwere oder irreversible Folgen dokumentiert (https://academic. oup.com/jac/article-pdf/70/9/2456/ 16863288/dkv147.pdf).

Laut Fachinformation sollte vor Therapiebeginn die Überprüfung von Nieren- und Leberfunktion erfolgen. Bei einer GFR < 60 ml ist das Mittel kontraindiziert.

  • Trimethoprim zeigt gegenüber Nitrofurantoin eine etwas geringere Wirksamkeit, dafür deutlich höhere Resistenzraten (die wahrscheinlich nur eingeschränkt auf die allgemeinmedizinische Praxis übertragbar sind).

Das Risiko unerwünschter Wirkungen ist ebenfalls gering. TMP ist aber – auch angesichts der hier referierten Studie – offensichtlich nicht ganz so harmlos wie früher gedacht. Die GFR, ab der Trimethoprim nicht mehr angewendet werden darf, liegt mit < 10 ml deutlich niedriger als bei Nitrofurantoin; es ist also renal „sicherer“. Die Kombination von TMP (oder Cotrimoxazol) mit Renin-Angiotensin-Blockern oder Spironolactone erhöht die Risiken eines plötzlichen Herztodes und einer Hyperkaliämie.

Dänische Beobachtungsstudien (a-t 2016; 47: 43–5) haben ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen innerhalb von drei Monaten vor der Schwangerschaft errechnet.

In der Abwägung von Nutzen und Schaden schätze ich z.Zt. Nitrofurantoin und Trimethoprim als gleichwertig ein. Ich befürchte allerdings, dass sich die Entwicklung der Resistenzen von TMP mittelfristig auch in der hausärztlichen Praxis stärker negativ bemerkbar machen wird. Die Einschätzung in der S3-Leitlinie, TMP sei sicherer als Nitrofurantoin („Kollateralschäden“: TMP  , Nitrofurantoin  ), scheint mir aufgrund der neuen Daten allerdings revisionsbedürftig.

Crellin E, Mansfield KE, Leyrat C, et al. Trimethoprim use for urinary tract infection and risk of adverse outcomes in older patients: cohort study. www.bmj.com/content/360/bmj.k341.full.pdf


(Stand: 16.03.2020)

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