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Prävalenz von Folgeerkrankungen und Nutzen der Glukosesenkung bei Diabetes mellitus Typ 2

DOI: 10.3238/zfa.2015.0220-0226

Basisinformationen für das Patientengespräch

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Günther Egidi, Heinz Harald Abholz, Ulf Zitterbart

Schlüsselwörter: Diabetes-Folgeerkrankungen Prävalenz Therapienutzen shared decison making Patientenschulung

Hintergrund: Klare und verständliche Informationen über das Risiko von diabetischen Folgekrankheiten und den Nutzen von optimaler Behandlung sind Voraussetzung für eine gemeinsame Entscheidungsfindung sowie Grundlage im Arzt-Patientengespräch und in der Patientenschulung.

Methoden: Es wurde in einer sog. narrativen Übersicht nach empirischen Daten zur Häufigkeit diabetesassoziierter Folgeerkrankungen unter den gegebenen Behandlungsbedingungen in Deutschland recherchiert. Weiterhin wurde in publizierten Reviews nach internationalen Studien zum Nutzen einer Blutzuckerkontrolle gesucht.

Ergebnisse: Bei im Durchschnitt „guter Einstellung“ sind Folgeerkrankungen des Diabetes weitaus seltener, als in der Literatur meist nahegelegt. Auch der Nutzen einer Therapieintensivierung bei einem HbA1c -Ausgangswert von 8 % oder weniger ist nicht sehr groß. Bei Ausgangswerten deutlich über 8,5 % stellt sich dies allerdings anders dar.

Schlussfolgerungen: Die Prävalenz diabetischer Folgeerkrankungen in Deutschland ist niedriger als häufig angegeben und auch der Nutzen einer HbA1c -Senkung unter 8 % ist geringer als meist angenommen. Einschränkend ist anzumerken, dass alle zugrunde gelegten Studien nur Nachverfolgungszeiten von maximal zehn Jahren aufweisen. Solche Daten müssen dem Patienten ohne Übertreibung oder Verharmlosung vermittelt werden, wenn es im gemeinsamen Gespräch um die Findung eines „individuellen Therapieziels“ geht.

In der neuen Nationalen Versorgungsleitlinie zur Therapie des Typ-2-Diabetes ist explizit vom gemeinsamen Finden eines „individuellen Therapieziels“ – also nicht eines ärztlich vorgegebenen – die Rede [1]. Für das gemeinsame Gespräch zur Vereinbarung individueller Therapieziele mit Patienten sind zwei wichtige Informationen notwendig: Einmal zur Häufigkeit von Folge-Erkrankungen des Diabetes sowie zum anderen zu Nutzen und unerwünschten Wirkungen einer Therapie.

Für die hierfür notwendigen Informationen existieren zwar relativ viele Daten, nur sind diese verstreut in unterschiedlichen Zeitschriften bzw. beziehen sie sich mehrheitlich auf nicht deutsche Behandlungsverhältnisse. Damit geht aber die heute und hierzulande bestehende Güte der Behandlung in Deutschland nicht in die Prävalenzen von Folgeerkrankungen mit ein.

Hinzu kommt, dass sehr oft noch der Nutzen der glukosesenkenden Therapie nur als relative statt absolute Risikoreduktion angegeben wird, sodass bei Behandlern* und Patienten falsch hohe Erwartungen an den Nutzen der Therapie entstehen.

Fragestellung und Methode

  • Was sagen uns die Daten aus Deutschland zu den Folgen eines Diabetes mellitus Typ 2?
  • Welchen Nutzen haben wir bei Senkung eines erhöhten HbA1c zu erwarten?

Hinsichtlich des Nutzens einer Therapie sind die Länder, in denen die Studien dazu durchgeführt wurden, nicht von so großer Bedeutung (keine großen genetischen Unterschiede in Populationen), sodass wir auf internationale Daten zurückgreifen wollten – und auch mangels spezifisch deutscher Studien mussten. Dabei suchten wir hierzu insbesondere nach jüngeren Metanalysen, die uns einen Großteil der Arbeit schon abgenommen hätten. Und schließlich wollten wir, wenn dies sich als notwendig erweisen sollte, eine eigene Zusammenstellung von Ergebnissen intensivierter Blutzuckersenkung zusammenstellen.

Ergebnisse

In Bezug auf die Prävalenz diabetesassoziierter Folgeerkrankungen fanden wir eine Übersichtsarbeit [2] aus dem Jahre 2012, die wir durch noch neuere Daten ergänzten [3–5]. In Bezug auf den Therapienutzen einer intensivierten Blutzuckersenkung entschieden wir uns für die Darstellung der Ergebnisse des aktuellen Cochrane Reviews von Hemmingsen et al. aus 2013 zu RCTs [6].

Alle in diesen genannten Quellen zitierte und so auch verarbeitete Studien werden hier nicht einzeln zitiert; sie sind in den Originalarbeiten nachzusehen.

Zusätzlich stellten wir uns aus den uns bekannten großen Therapiestudien zur vergleichenden Senkung der Blutglukose selbst eine zusätzliche Tabelle mit den Ergebnissen dieser zusammen.

Folgeerkrankungen

Die Prävalenz der Retinopathie bei Personen mit Typ-2-Diabetes liegt bei 10–13 % (Tab. 1 [2 und ergänzt insbes. 5]). Lediglich die älteste Untersuchung von Hesse et al. aus dem Jahr 2001 – mit den Daten der Volkswagen BKK aus dem Jahr 1997 – zeigt mit 15,7 % eine höhere Häufigkeit. Die größere Nachfolgestudie des gleichen Projektes aus den Jahren 2002–2004 zeigt nur noch eine von 10,6 %. Diese stimmt sehr gut mit der größten Erhebung an mehr als vierhunderttausend – später sechshunderttausend – Personen im Rahmen des Disease Management Programms Nordrhein überein [3–5].

Die Häufigkeit von Erblindungen wurde in nur wenigen Studien untersucht. In der Auswertung des DMP Nordrhein 2013 wird eine Jahresprävalenz für 2013 von 6,2 auf 10.000 Diabetiker (also 0,06 %) in einem Unterkollektiv derjenigen gefunden, die schon elf Jahre im Programm waren [5]. In der Studie der deutschen BKK sind 0,2–0,3 % der untersuchten Personen mit Diabetes Typ 2 erblindet. Die Erblindungsrate durch Diabetes hat in Deutschland in den letzten Jahren deutlich abgenommen.

Dabei zeigt eine Analyse der Neu-Registrierungen von Erblindungsfällen aus Süddeutschland 2008/09 nur noch eine Inzidenz von 0,8 pro 100.000 aufgrund diabetogener Erblindungen – allerdings auf alle Personen in der Region bezogen und nicht nur auf die mit Diabetes [7]. Es lässt sich aber aus den Angaben eine Inzidenz von Erblindung bei Menschen mit Diabetes hochrechnen: Diese beträgt 2/10.000.

Zusammenfassend kann gesagt werden: Bei Personen mit Typ-2-Diabetes in Deutschland zeigt sich eine diabetogene Netzhauterkrankung bei 10–16 Personen von 100 nach etwa 8 bis 11 Jahren mit Diabetes Typ 2. Das bedeutet aber auch, dass nach rund 10 Jahren Diabetesdauer etwa 85 von 100 Personen keine Schäden am Auge aufweisen. Der Grad der Seh-Bedrohung ist hier nicht angegeben, liegt aber bei dem größeren Teil der Betroffenen ohne eine Sehbehinderung vor – wie aus internationalen Studien bekannt. Es erblindeten nach rund 10 Jahren weniger als 1 von 100; in neuesten Studien gar nur 1 von 2000–5000. Allerdings muss man auch sehen: Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Untersuchungen eine sehr gute Diabetes-Einstellung in Bezug auf ihren HbA1c (um die 7 %).

Die Angaben zur Prävalenz der diabetischen Nephropathie (Tab. 2) zeigen mit 5–33 % stark unterschiedliche Angaben, denn sie hängen von der Definition der „Nierenerkrankung“ ab. Im Allgemeinen ist das ein mehrfacher Nachweis einer Mikroalbuminurie oder ein erhöhter Kreatininwert bzw. eine verminderte geschätzte glomeruläre Filtrationsrate – alles stellt unterschiedliche Schweregrade von Nierenschädigung dar. In den meisten Untersuchungen aus Deutschland wird sogar in den entsprechenden Studien unter der Angabe „Nephropathie“ allein eine ärztliche Diagnose – ohne Angabe eines Maßstabs – verstanden. Dabei ist der prognostische Stellenwert einer alleinigen Mikroalbuminurie hinsichtlich einer terminalen Niereninsuffizienz in seiner Bedeutung sehr umstritten.

Zusammenfassend kann gesagt werden: Bei 7–10 Personen von 100 mit einem Typ-2-Diabetes tritt nach durchschnittlich 9 Jahren Erkrankungsdauer eine Schädigung der Nieren auf. D.h. auch, dass von 100 Personen etwa 90 keine Schädigung an den Nieren aufweisen. Eine schwere Erkrankung der Nieren mit der Notwendigkeit einer Dialyse liegt bei weniger als 1 von 100 Personen. Alle Zahlen stammen von Menschen mit Typ-2-Diabetes nach 9 Jahren Diabetesdauer und im Durchschnitt mit einem HbA1c von unter 7 %.

Auch zur Definition der diabetogenen Neuropathie gibt es unterschiedliche Untersuchungsmethoden (Pallaesthesie, Thermotip, Spitz-Stumpf-Diskriminierung, Achillessehnenreflex, Monofilament, Nervenleitgeschwindigkeit), die Grundlage von Prävalenz-Erhebungen sein können, weshalb die Vergleichbarkeit erschwert wird. Auch hier wird meist die ärztliche Diagnose „Neuropathie“ für die Studien verwendet. So haben 14–20 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes eine Neuropathie (Tab. 3).

Zusammenfassend kann gesagt werden: Nach einer Diabetesdauer von 9 Jahren haben 14–20 von 100 Personen mit einem Typ-2-Diabetes Nervenschädigungen an den Beinen – oder in anderen Worten, etwa 85 % der Patienten hatten keine. Amputationen an den Füßen oder Beinen traten bei weniger als 1 von 100 Personen auf – in den neueren Daten bei 2/1000. Die Patienten hatten mit einem Gruppen-Durchschnittswert des HbA1c von etwa 7 % eine sehr gute Diabetes-Einstellung.

Limitationen

Die dargestellten Häufigkeiten der Folgeerkrankungen bei Diabetes mellitus Typ 2 beziehen sich auf Personen mit einer mittleren Diabetesdauer von 8–11 Jahren und einer, medizinisch gesehen, „guten“ bis „sehr guten“ Stoffwechseleinstellung in Bezug auf den durchschnittlichen Gruppenwert für HbA1c. Damit sind allein Aussagen über die Folgen bei im Durchschnitt sog. „guter Einstellung“ gemacht, nicht aber über die Folgen bei Einstellung mit sehr hohen HbA1c -Werten, die allerdings in Deutschland nur bei maximal 10 % der untersuchten Personen vorkommen [3–5].

Bei solchen Daten muss fernerhin bedacht werden, dass wir nicht genau wissen, wie gut oder schlecht diese Menschen in den Jahren zuvor eingestellt waren. Es ist aber plausibel, dass eine im Durchschnitt so gute Einstellung schon einige Jahre bestanden hat, denn es handelt sich hier nicht um die Untersuchung von Patienten, die gesondert für die Studie vorbereitet wurden [vergleiche auch 3–5].

Noch eine Einschränkung ist zu treffen:

Bei der Retinopathie reicht der Untersuchungszeitrahmen aus, um einen nennenswerten Anteil der Patienten zu erfassen, die diese Erkrankung auch in ihrem Leben bekommen.

Für die Nephro- und die Neuropathie treten die Mehrzahl der Erkrankungsfälle nach 10–15 Jahren auf [8, 9], sodass in den hier vorliegenden Studien nur ein Teil schon so lange den Diabetes hatte.

Nutzen einer intensiven Glukosesenkung

Die Entstehung und Progression diabetesassoziierter Folgeerkrankungen kann durch eine deutlich niedrige HBA1c -Senkung gegenüber einer mittelgradigen (Standard-) Blutglukose-Einstellung teilweise verhindert oder verzögert werden. In Tabelle 4 mit den Daten der Metaanalyse von Hemmingsen [6] sind die relative und absolute Risikoreduktion für verschiedene patientenbezogene Endpunkte dargestellt. Ein absoluter Nutzen von 0,15 bis 3,6 % findet sich für nicht tödlichen Herzinfarkt, Amputation an den unteren Extremitäten, mikrovaskuläre Erkrankungen, Nephropathie und Retinopathie. Ein absoluter Schaden von 1,4 bis 7,1 % findet sich zugleich für nicht schwere Unterzuckerungen, schwere Unterzuckerungen und andere schwere Nebenwirkungen. Hingegen keinen Nutzen und keinen Schaden zeigt sich für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, „End-stage renal disease“ sowie psychische oder physische Lebensqualität.

Einschränkend in Bezug auf eine Beurteilung des Nutzens muss gesagt werden: In allen in der Metaanalyse verwendeten Studien war auch in den Vergleichskollektiven das gruppendurchschnittliche HbA1c relativ niedrig.

Dabei gilt aber – wie bei allen Risikofaktoren überhaupt: Je höher der Ausgangs-HbA1c-Wert ist, umso größer ist der Nutzen einer HbA1c -Absenkung zur Verminderung von patientenbezogenen Endpunkten (Tab. 5). So liegt zum Beispiel die absolute Reduktion mikrovaskulärer Folgeerkrankungen bei 2,4 % bei einer HbA1c -Senkung von 0,8 % über 10 Jahre mit Humaninsulin oder Glibenclamid in der UKPDS; hier lag das durchschnittliche Ausgangs-HbA1c bei 7,9 %; die NNT (number needed to treat) beträgt 42 [9]. D.h., dass bei 42 Patienten mit Typ-2-Diabetes das HbA1c um 0,8 % (intensiviert behandelte Gruppe) über 10 Jahre gesenkt werden musste, um bei einem Patienten eine mikrovaskuläre Komplikation zu verhindern. In der wesentlich kleineren Kumamoto-Studie wurde das HbA1c über 8 Jahre um 2,2 % bei einem Ausgangs-HbA1c von allerdings 9,4 % auf 7,2 % in der intensiviert behandelten Gruppe gesenkt [10]. Die absolute Risikoreduktion der Retinopathie war hier – also bei dem deutlich höherem Ausgangs-HbA1c – mit 32 % deutlich höher; die NNT beträgt hier nur 4.

Zusammenfassend lässt sich sagen: Wenn es gelingt, mit einem Patienten eine HbA1c-Senkung von 9 auf 7 % zu erreichen, wird nach Studienlage bei 32 von 100 Personen über 8 Jahre eine diabetesassoziierte Netzhautschädigung vermieden. Wird aber der HbA1c-Wert nur von 7,9 % auf 7,1 % gesenkt, kann nur bei 2 von 100 Personen in 10 Jahren eine diabetische Netzhautschädigung durch diese Senkung vermieden werden. Das bedeutet: Wenn der HbA1c-Wert ohnehin schon unter 8 % liegt, ist von einer weiteren Senkung deutlich weniger Nutzen zu erwarten.

Schlussfolgerungen

In strukturierten Diabetes-Behandlungsprogrammen werden die Patienten über die Gefahr von Folgeerkrankungen informiert, allerdings ohne konkrete Angaben über das Risiko der Betroffenen und ohne Angaben zur absoluten Risiko-Reduktion aufgrund weiterer HbA1c-Senkung.

Wir haben hier das Material für eine bessere Information unserer Patienten mit Diabetes geliefert. Allerdings auch nur bezogen auf die Stoffwechseleinstellung, nicht aber für die meist wichtigere Blutdruckeinstellung. Was können wir mit diesen Daten machen? Wir sollten sie erst einmal auf uns wirken lassen, um uns selbst von dem falschen Glauben abzubringen, dass bei unseren Patienten sehr viel zu erreichen ist, wenn sie nur „besser mit dem Zucker eingestellt“ wären. Bei der Mehrzahl der Patienten ist dies nicht so – nur bei denen, deren HbA1c längere Zeit deutlich über 8 oder 8,5 % liegt.

Dann stehen wir im Zusammenhang des Findens eines individualisierten Therapieziels [1] noch vor der großen Aufgabe der Vermittlung unserer Erkenntnisse. Dabei sollten wir in der Regel die Patienten nicht mit all den Zahlen hier konfrontieren, sondern davon und abgerundet nur das nutzen, was das „Problem“ zusammenfassend fokussiert. Dies haben wir in unseren „Zusammenfassungen“ in jedem Abschnitt getan. Hier stehen die Informationen, die der Patient für seine mit uns erarbeitete Entscheidung braucht.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Heinz-Harald Abholz

Institut für Allgemeinmedizin (Emeritus)

Heinrich-Heine-Universität

Moorenstraße 5

40225 Düsseldorf

abholz@med.uni-duesseldorf.de

Literatur

1. Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin (2015) Entwurf der PatientenLeitlinie „Therapie des Typ-2-Diabetes“. www.aezq.de/aezq/service/nachricht/news2014–12–08 (letzter Zugriff am 08.01.15)

2. Heller T, Blum M, Spraul M, Wolf G, Müller UA. Folgeerkrankungen des Diabetes mellitus: Prävalenzen in der Bundesrepublik Deutschland. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 786–791

3. Altenhofen L, Blaschy S, Hagen B, Haß W, Kretschmann J. Qualitätssicherungsbericht 2006 Disease-Management-Programme in Nordrhein. Herausgeber Nordrheinische Gemeinsame Einrichtung Disease-Management-Programme GbR, Düsseldorf 2008. Eigenverlag KV Nordrhein. www.kvno.de/downloads/quali/qualbe_dmp06.pdf (letzter Zugriff am 02.03.15)

4. Hagen B, Altenhofen L, Blaschy S, Groos S, Kretschmann J, Schmidt A. Qualitätssicherungsbericht 2009 Disease-Management-Programme in Nordrhein 2010. www.kvno.de/downloads/quali/qualbe_dmp09.pdf (letzter Zugriff am 02.03.2015)

5. Nordrheinische Gemeinsame Einrichtung Disease-Management-Programme GbR. Qualitätsbericht 2013. www.kvno.de/downloads/quali/qualbe_dmp13.pdf (letzter Zugriff am 30.3.2015)

6. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, et al. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov 11; 11: CD008143

7. Claessen H, Genz J, Bertram B, et al. Evidence for a considerable decrease in total and cause-specific incidences of blindness in Germany. Eur J Epidemiol 2012; 27: 519–24

8. Pugh JA, MedianaR, Ramirez M. Comparison of the course to end-stage renal disease of type 1 and type 2 diabetic nephropathie. Diabetologia 1993; 36: 1094–98

9. Dart AB, Sellers EA, Martens PJ, Rigatto C, Brownell MD, Dean HJ. High burden of kidney disease in youth onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2012; 35: 1265–71

10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853

11. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y. Long term results of the Kumamoto study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000; 23 Suppl 2: B21–B29

12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–865

13. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al.; for the VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129–139

14. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al.; for the ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545–2559

15. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–72

Tabelle 1 Prävalenz der diabetischen Retinopathie bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland. Nach Publikation [2] und ergänzt nach [5] (alle Literaturnachweise in Originalpublikation [2])

Tabelle 2 Prävalenz der diabetischen Nephropathie bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland [5]. Bearbeitet nach [2] (alle Literaturnachweise in Originalpublikation [2])

Tabelle 3 Prävalenz der diabetischen Neuropathie bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 in Deutschland. Bearbeitet nach [2] und ergänzt nach [5] (alle Literaturnachweise in Originalpublikation [2])

Tabelle 4 Absolute (ARR) und relative Risikoreduktion (RRR) bei intensiver Senkung der Blutglukose im Vergleich zu einer konventionellen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nach [6]

Tabelle 5 Absolute Risikoreduktion makro- und mikrovaskulärer Endpunkte in RCTs, die eine intensive mit einer weniger intensiven Glukosesenkung vergleichen (eigene Zusammenstellung).

1 Institut für Allgemeinmedizin, Universitätsklinikum Düsseldorf

2 Arztpraxis für Allgemeinmedizin, Bremen, Vertreter der DEGAM bei der Nationalen Versorgungs-Leitlinie Diabetes

3 Gemeinschaftspraxis für Allgemeinmedizin, Kranichfeld

DOI 10.3238/zfa.2015.0220–0226

* Wenn die männliche Form gebraucht wird, geschieht dies nur aus Gründen der Einfachheit. Gemeint sind immer Frauen und Männer.


(Stand: 18.06.2015)

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