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CRP-Test zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos? - Eine Recherche

DOI: 10.1055/s-2006-933506

CRP-Test zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos? - Eine Recherche

S. Brockmann CRP-Test zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos? – Eine Recherche CRP Test to Calculate the Cardiovascular Risk? An Overview Übersicht Zusammenfassung Kardiologen empfehlen, Patienten auf C-reaktives Protein zu testen, um ein erhöhtes Risiko für eine koronare Herzkrankheit oder ein kardiovaskuläres Ereignis besser zu erkennen. Als geeignet sehen sie den High-sensitive-CRP-Wert an, bei dem bereits subnormale Werte zwischen 3,0 und 9,0 mg/l zur Beurteilung herangezogen werden. CRP ist zwar verknüpft mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, ist aber zumindestens in den Gruppen mit niedrigem und mittlerem Gesamtrisiko kein unabhängiger Risikoindikator. Selbst in der Hochrisikogruppe ist der Informationsgewinn durch den CRP-Tests klinisch nicht relevant, da die Patienten dieser Gruppe schon aufgrund der GesamtrisikoKlassifizierung ein Maximum an Behandlung erhalten sollen. Problematisch ist die Unspezifität und die Schwankungsbreite des CRP, so dass die Gefahr falsch-positiver oder falsch-negativer Werte besonders hoch ist. Auch zur Verlaufskontrolle ist der Test ungeeignet. Schlüsselwörter C-reaktives Protein · High-sensitive-CRP · Risikofaktoren · kardiovaskuläre Erkrankungen · Screening Abstract Some heart specialists promote a high-sensitive CRP test to calculate the cardiovascular risk. For this they interprete subnormal CRP values between 3.0 and 9.0 mg/l. CRP is associated with other risk-factors, but it is not an independent indicator in groups with low or moderate risk. Even in the high-risk group CRP gives no further clinical informations. CRP is an unspecific and fluctuating value which can cause false positive, false negative or irrelevant results. 259 Key words C-reaktive protein · high-sensitive CRP · risk-calculation · screening · cardiovascular diseases Vorbemerkung Die hier dargestellte Recherche erfolgte anlässlich eines Fernsehauftritts im April 2006. Das Thema „CRP-Wert als Risikoindikator für kardiovaskuläre Erkrankungen“ war aufgrund besorgter Höreranfragen vom Sender ausgewählt worden. Diskussionsreiz wurde durch einen Filmbeitrag gesetzt, in dem ein Kardiologe für eine Rei- henuntersuchung von Patienten auf CRP warb, damit diese ihr Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen besser ermitteln sollten. Zum Verständnis des Hintergrunds dieser Thematik und für weiterführende Informationen sei auf den 2004 in dieser Zeitschrift erschienenen Überblicksartikel von Baum et al. [1] verwiesen. Institutsangaben Abteilung für Allgemeinmedizin, Universitätsklinikum Düsseldorf Korrespondenzadresse Dr. med. Silke Brockmann · Abteilung für Allgemeinmedizin · Universitätsklinikum Düsseldorf · Moorenstr. 5 · 40225 Düsseldorf · E-mail: silke.brockmann @uni-duesseldorf.de Bibliografie Z Allg Med 2006; 82: 259–262 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York DOI 10.1055/s-2006-933506 ISSN 0014-336251 „CRP sagt mehr über das KHK-Risiko aus als LDL-Cholesterin“. So titelte Hagen Rudolph in der „Ärztezeitung“ vom 18.11.02 und berief sich auf einen Vortrag und eine Publikation [2] von Prof. Paul Ridker von der Harvard Medical School in Boston/ USA, der die Empfehlung aussprach, C-reaktives Protein (CRP) routinemäßig zu messen, um Patienten mit einem erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit oder ein kardiovaskuläres Ereignis zu identifizieren. Auch wenn das CRP hier nur einem anderem Risiko-Indikator, nämlich dem LDL-Cholesterin, gegenübergestellt wurde, dessen Prädiktionskraft für ein Ereignis wie Herzinfarkt oder Schlaganfall gar nicht geprüft worden ist, so ist das Thema dennoch seitdem im Raum [3 – 5] und hat gewissermaßen die Entzündungs- bzw. Chlamydienhypothesen [6], die erst kürzlich noch einmal verworfen worden sind [7], abgelöst. Besonders im deutschen Sprachraum ist nun von einem „ geeigneten Biomarker“ für Athersklerose die Rede [8, 9]. Es wird eine Korrelation beschrieben zwischen dem Verhältnis der IntimaMedia-Dicke der A. carotis (IMT), dem CRP-Wert und dem Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt und peripherer arterieller Verschlusskrankheit (AVK) [10, 11]. Seitdem wird der „High-sensitive-(hs)-CRP-Test“ bei Personen mit Risikofaktoren für solche Erkrankungen in den USA massenhaft durchgeführt, wenn auch die American Heart Association (AHA) ihn nur in Ausnahmefällen offiziell empfiehlt [12]. Die Befürworter des Tests berufen sich auch auf Ergebnisse der Harvard’s Women Health Study, wonach solche Teilnehmerinnen ein höheres Risiko für die Erkrankung bzw. den vorzeitigen Tod an einem kardiovaskulären Ereignis hatten, welche zu der Gruppe mit den höchsten „hs-CRP“-Werten gehörten [13]. Nur eine Tautologie? In der Harvard’s Women Health Study [13] war die Personengruppe mit den höchsten „hs-CRP“-Werten identisch mit der Gruppe, die auch aufgrund der klassischen Risikofaktoren das höchste Risiko für CVD aufwiesen. In der Personengruppe mit den niedrigsten „hs-CRP“-Werten waren auch die ermittelten klassischen Risikoscores für kardiovaskuläre Erkrankungen am niedrigsten. Es liegt also der Verdacht nahe, dass die klassischen Risikoparameter oder „Noxen“ selbst etwas höhere „hs-CRP“Werte produzieren, zur Folge haben (dazu gibt es mehrere Verursachungskonzepte) oder mit ihnen assoziiert sind. Gezeigt werden konnte bisher eine Korrelation zu Übergewicht [5, 16] und Diabetes [17]. Letztlich wird also nur das noch einmal durch den „hs-CRP“-Test bestätigt, was sowieso schon bekannt ist – so, als würde man durch einen Test noch einmal bestätigen wollen, dass Wasser nass ist, obwohl das per definitionem so ist. 260 Übersicht CRP zur Verlaufskontrolle und Motivationsförderung? Die Befürworter dieses Tests gehen davon aus, dass die über „hsCRP“ identifizierten Risikopatienten daran arbeiten, ihre „Inflammation“ zu verbessern, in dem sie „life-style-change“ betreiben, also ihr Gewicht oder ihren Nikotinkonsum reduzieren oder die Blutdruck- bzw. Diabetes-Einstellung verbessern helfen. Sie plädieren dafür, dass der CRP-Test deshalb als Verlaufskontrolle für eine Life-style-Veränderung oder Risikominimierung herangezogen werden sollte. Die Befürworter berufen sich dabei fernerhin auf die Beobachtung, dass sich der CRP-Wert senken lässt bei regelmäßiger Einnahme antithrombotischer Substanzen (wie ASS, die AHA empfiehlt da auch Clopidogrel), von Statinen [18] oder ACE-Hemmern; Substanzen, die – bis auf Clopidogrel – ja auch sonst für die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse empfohlen werden. Eine deutsche Autorengruppe untersuchte gar den Verlauf des CRP-Werts bei Ausdauertraining [19]. Neue Bedeutung eines eigentlich normalen CRP-Werts Als Referenzbereiche legen die Befürworter des Tests aufgrund entsprechender Publikationen [14] folgende „hs-CRP“-Werte fest, die nur mit speziellen hs-Test-Geräten und -Reagenzien überhaupt zu ermitteln sind [15]: kleiner 1,0 mg/l bedeutet niedriges Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD); 1,0–2,9 mg/l bedeutet ein mittleres Risiko; größer 3,0 mg/l ein hohes Risiko. Die obere Grenze für Risikoaussagen wird bei einem Wert von 10,0 mg/l gezogen, einem Wert, der in der Diagnostik von Entzündungen gerade einmal als Grenzwert zur Auffälligkeit eingestuft wird. CRP-Werte, die bisher den Normalbereich beschrieben, werden jetzt zum Indikator von Krankheit, hier kardiovaskulären Erkrankungen. Diese Werte aber können durch zahlreiche andere Auslöser zustande kommen, wie kleine Verletzungen, leichte Virusinfekte, proteinreiche Ernährung, oder sie finden sich gehäuft bei depressiven Symptomen. Wir haben zu bedenken: Selbst CRP-Werte über 10 mg/l bzw. über 50 mg/l sind völlig unspezifisch bezogen auf eine Genese. Hier aber – mittels „hs-CRP“ – soll im untersten Bereich differenziert werden können. Immerhin empfiehlt die AHA bei solch hohen Werten, andere Ursachen für eine CRP-Wert-Erhöhung zu suchen und daraus kein erhöhtes Risiko für eine CVD abzuleiten. Brockmann S. CRP-Test zur Abschätzung … Z Allg Med 2006; 82: 259 – 262 CRP als besserer Risikoindikator? Liefert die Bestimmung des „hs-CRP“-Wertes weitergehende Informationen über das schon über die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren identifizierte erhöhte Risiko eines Patienten, oder ist es ein redundanter Test, der nur noch einmal bestätigt, was auch mit anderen Erhebungsmethoden, nämlich der Ermittlung des Gesamtrisikos durch z. B. Anamnesegespräche, ermittelt werden kann? Da dies zu verneinen ist, muss man die Frage stellen: Erfolgt die zunehmende Werbung für diesen Test dann aufgrund anderer Interessen, z. B. dem, einen Such- und „Wundertest“ anbieten zu wollen, oder dem der Geräteindustrie, TestGeräte und Reagenzien absetzen zu wollen? Danesh et al. [20] kamen 2004 zum Schluss, dass – obwohl eine Korrelation zwischen CRP und KHK nachweisbar ist [5] – zur Vorhersage des Auftretens einer KHK am besten der Cholesterinspiegel geeignet ist, gefolgt vom Raucherstatus und Bluthochdruck. Eine hohe Konzentration von CRP hatte demnach nur einen geringen prädiktiven Wert und verbesserte die Vorhersage nur marginal. Pai et al. [21] untersuchten bei Teilnehmerinnen der Nurses’ Health Study und Teilnehmern der Health Professionals Followup-Studie, die bei der Baseline-Erhebung allesamt ohne klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren waren, neben dem CRPWert weitere Entzündungsmarker (Interleukin-6, TNF-alpha) auf ihre Eignung als Vorhersageparameter für koronare Herzkrankheit. CRP und Interleukin-6 waren bei allen (sowie TNF-alpha bei den weiblichen) Studienteilnehmern, die im Verlauf von 8 bzw. 6 Jahren ein schweres kardiovaskuläres Ereignis erlitten, erhöht. In der Studie wurde aber auch gezeigt, dass der zusätzliche Informationsgewinn insbesondere durch die CRP-Messung geringer ausfiel, als dieses aufgrund vorhergehender Studien angenommen worden war. In einer soeben erst publizierten Studie führen Linnemann et al. [22] CRP als unabhängigen Prädiktor für das vorzeitige Versterben von Menschen mit Diabetes oder kardiovaskulären Erkrankungen ein. Nach Auffassung der Autoren ist CRP als Prädiktor den bisherigen einzelnen klassischen Risikofaktoren sogar überlegen. Allerdings verglichen die Autoren CRP nur mit einzelnen Risikofaktoren, nicht jedoch mit dem Gesamtrisiko, dem eigentlich relevanten Vergleichswert. kerungsgruppen auslösen, die trotz „erhöhter“ CRP-Werte kein erhöhtes Risiko haben – von den unnötigen Kosten des Screenings ganz zu schweigen. Im Rahmen des National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) [24] wurde die Korrelation des CRP-Wertes mit den anerkannten Risikofaktoren untersucht. In der Gruppe der Übergewichtigen hatten mehr Personen auch einen erhöhten CRP-Wert. Die Autoren verwiesen dort auch auf das Problem, dass Menschen sich mit normalem CRP-Wert, aber erhöhtem Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung (hier das deutliche Übergewicht), in falscher Beruhigung wiegen könnten, wenn sie ihren – „gesunden“ – Wert erfahren. Übersicht Es spricht für sich, dass selbst die AHA eine Durchführung des „hs-CRP“-Tests nur in Ausnahmefällen für gerechtfertigt hält und als Screeningmethode ablehnt [12]. Fazit CRP ist zwar verknüpft mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, ist aber keineswegs ein unabhängiger Risikoindikator – zumindestens nicht in den Gruppen mit niedrigem und mittlerem Gesamtrisiko. Sollte sich in weiteren Studien bestätigen, dass CRP in der Hochrisikogruppe ein unabhängiger Indikator ist, wäre das aber klinisch nicht relevant, da diese Patienten alle ja schon aufgrund dieser Risikoklassifizierung ein Maximum an Behandlung erhalten sollen. Warum setzen nun manche Kardiologen gerade in Deutschland auf einen weiteren Labortest zur Identifizierung des Risikos (siehe auch Untersuchungen zu Adiponectin [25]), als dass sie das Risiko anhand der Anamnese und mit Hilfe von Risikoscores zum Gesamtrisiko ermitteln, so wie es zunehmend mehr Hausärzte tun? Es drängt sich der Verdacht auf, dass diese Kardiologen lieber auf eine technisch anmutende Untersuchung setzen, den Test auf einen „Biomarker“ anbieten wollen [26], anstatt mit den Patienten ins Gespräch zu kommen. Möglicherweise wünschen sie sich auch einen neuen „Parameter“ für Verlaufskontrollen und eine Patientenanbindung, nachdem der Cholesterinwert in seiner Bedeutung hierfür bei „Behandlung“ nach dem Gesamtrisiko zurückgedrängt worden ist bzw. in Kürze zurückgedrängt sein wird. Ein Screening-Test? Hält der „hs-CRP“-Test den Screening-Kriterien für Genauigkeit, Zuverlässigkeit sowie Einfluss auf daraus folgenden Interventionsmaßnahmen stand, die erfüllt sein müssen, um einen solchen Test z. B. als allgemeine Screening-Untersuchung einsetzen zu können? Kushner und Sehgal [23] kamen zu folgenden Schlüssen: Unbekannt ist bis jetzt, wie hoch das aktuelle Risiko für eine koronare Herzkrankheit bei mäßiger CRP-Erhöhung ist. Und demnach ist auch unbekannt, wie viel Personen falsch-positiv sind, also gar nicht als erhöht risikogefährdet für kardiovaskuläre Ereignisse anzusehen sind. Zudem variiere der CRP-Wert erheblich stärker – auch bei gesunden Personen – als z. B. der Cholesterinwert. Ein Nutzen von Interventionsmaßnahmen, die nach der Testung des CRP-Werts einsetzen könnten, ist nicht belegt. Bisher gibt es nur Hinweise darauf, dass z. B. Statine eine Senkung des CRPWertes bewirkt [18], was pathogenetisch mit einer Hemmung der Interleukin-6-Bildung erklärt wird. Ob das aber eine positive Beeinflussung der Endpunkte, nämlich Senkung des Risikos, vorzeitig an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben, bedeutet, ist völlig ungewiss. Zudem wissen wir, dass die Statine ja erstens schon jetzt zu einer solchen Senkung des Risikos eingesetzt werden und zweitens für deren Wirkung zahlreiche hier erklärende andere Erklärungsansätze vorliegen. Ein allgemeines Screening auf CRP würde – abgesehen einmal von der geringen Spezifität des in der Praxis üblichen CRP-Tests und besonders des „hs-CRP“-Tests – zum einen eine falsche Beruhigung in den Bevölkerungsgruppen auslösen, die „Normalwerte“ haben, aber dennoch ein erhöhtes Gesamtrisiko aufweisen – ermittelt über die klassischen Risikofaktoren. Es würde zum anderen eine unberechtigte Verängstigung anderer Bevöl- 261 Danksagung Ich danke Dr. med. Attila Altiner für wertvolle Hinweise bei der Herstellung dieses Textes. Interessenkonflikte: keine. Literatur 1 Baum E, Hensler S, Popert U. Risikofaktoren und Risikoindikatoren für kardiovaskuläre Erkrankungen: Prognoseverbesserung als Maßstab. Z Allg Med 2004; 80: 71 – 76 Brockmann S. CRP-Test zur Abschätzung … Z Allg Med 2006; 82: 259 – 262 Ridker P, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the protection of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002; 347: 1557 – 1565 3 Imhof A, Frohlich M, Loewel H, et al. Distributions of C-reactive protein measured by high-sensitivity assays in apparently healthy men and women from different populations in Europe. Clin Chem 2003; 49: 669 – 672 4 Koenig W, Lowel H, Baumert J, et al. C-reactive protein modulates risk prediction based on the Framingham Score: implications for future risk assessment: results from a large cohort study in southern Germany. Circulation 2004; 109: 1349 – 1353 5 Mendall MA, Strachan DP, Butland BK, et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. European Heart Journal 2000; 21: 1584 – 1590 6 Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ 2000; 321: 99 – 204 7 Cercek B, Shah PK, Noc M, et al. Effect of short-term treatment with azithromycin on recurrent ischaemic events in patients with acute coronary syndrome in the Azithromycin in Acute Coronary Syndrome (AZACS) trial: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 809 – 813 8 König W, Hoffmeisteer A, Khuseyinova N, et al. Atherosklerose als inflammatorischer Prozess: C-reaktive Protein und koronares Risiko. D Ärztebl 2003; 100: 117 – 126 9 Pradhan AD, Manson JE, Rossouw JE, et al. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy, and incident coronary heart disease. JAMA 2002; 288: 980 – 987 10 Sitzer M, Markus HS, Mendall MA, et al. C-reaktive protein and carotid intimal medial thickness in a community population. J Cardiovasc Risk 2002; 9: 97 – 103 11 Winbeck K, Kukla C, Poppert H, et al. Elevated C-reactive protein is associated with an increased intima to media thickness of the common carotik artery. Cerebrovasc Dis 2002; 13: 57 – 63 12 www.americanheart.org/presenter.jhtml 13 Ridker PM, Buring JM, Cook NR, et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events. An 8-year follow-up of 14719 initially healthy american women. Circulation 2003; 107: 391 – 397 2 14 Bassuk SS, Rifal N, Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: clinical importance. Curr Probl Cardiol 2004; 29: 439 – 493 15 Wilkins J, Gallimore JR, Moore E, et al. Rapid automated high sensitivity enzyme immunoassay of C-reactive protein. Clin Chem 1998; 44: 1358 – 1361 16 Tehernof A, Nolan A, Sites CT, et al. Weight loss reduces C-reactive protein levels in obese postmenopausal women. 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Gesundheitswesen 2005; 67: 62 – 67 262 Übersicht Zur Person Dr. med. Silke Brockmann, Fachärztin für Allgemeinmedizin. Neben den hauptberuflichen Tätigkeiten (siehe Artikel zu Rückenschmerzen, S.273) hin und wieder auch Auftritte als Expertin in Radio- und Fernsehsendungen. Brockmann S. CRP-Test zur Abschätzung … Z Allg Med 2006; 82: 259 – 262


(Stand: 06.06.2006)

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