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Biosimilars – Was ist das?

DOI: 10.3238/zfa.2010.0

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Ursula Gundert-Remy

Zusammenfassung: Biosimilars enthalten ein biotechnologisch hergestelltes Protein mit struktureller Ähnlichkeit zu einem in der Europäischen Union bereits zugelassenen Originalprodukt (Referenzarzneimittel) mit gleicher pharmakologischer Wirkung. Auf Basis aktueller Diskussionen um die therapeutische Sicherheit von Biosimilars wurden behördliche Zulassungsdokumente (bez. Prüfung der pharmazeutischen Qualität sowie pharmakologisch-toxikologischer und klinischer Untersuchungen im Vergleich zu Originalpräparaten) gescreent. Demnach sind Biosimilars ebenso wirksam wie Originalpräparate. Bei Umstellung vom Arzneimittel des Originalherstellers auf ein biosimilares Arzneimittel sind ggf. andere Dosen, andere Dosierintervalle und unter Umständen auch andere Darreichungswege zu beachten. Der Patient soll in der ersten Zeit nach Umstellung engmaschig überwacht werden. Hinsichtlich der Sicherheit der Anwendung befindet man sich in einer vergleichbaren Situation wie mit einem neu zugelassenen Arzneimittel aus einer bekannten Wirkstoffklasse, wobei das Spektrum der wesentlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen bekannt ist.

Schlüsselworte: Biosimilare Produkte, unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Wirksamkeit

Hintergrund

Nach dem Auslaufen von Patenten zum Schutz von pharmakologisch-toxikologischen und klinischen Daten, die zur Begründung eines Antrags auf Zulassung eines Originalpräparates vorgelegt wurden, können diese Daten von anderen pharmazeutischen Unternehmern genutzt werden, um einen Zulassungsantrag für ein Arzneimittel mit gleichem oder arzneilich ähnlich wirksamem Bestandteil (Nachahmerpräparat bzw. biosimilares Arzneimittel) zu begründen. Bei kleinmolekularen, chemisch synthetisierten Wirkstoffen kann durch geeignete Verfahren die Identität zwischen dem Wirkstoff im Originalpräparat und dem Wirkstoff im Nachahmerpräparat nachgewiesen werden. Für die Zulassung – und auch für die therapeutische Austauschbarkeit – ist allerdings der Nachweis der Bioäquivalenz zwischen Nachahmerpräparat und Originalpräparat ausreichend [1]. Austauschbarkeit von generischen Produkten ist ein mittlerweile weltweit akzeptiertes Instrument zur Kostendämpfung [2], das auch in Deutschland seit Jahren erfolgreich eingesetzt wird [3].

Seit einigen Jahren ermöglichen biotechnologische Herstellungsprozesse die Produktion von komplexen Arzneimittelmolekülen, die eine Protein- bzw. Glykoproteinstruktur besitzen. Diese Moleküle sind z. T. erheblich größer als konventionell hergestellte Arzneimittelmoleküle. Der Produktionsprozess basiert auf DNA-Technologie und Hybridomtechniken [4]. Daher können Änderungen des Herstellungsprozesses, z. B. Änderungen der produzierenden Zelllinie, des Kulturmediums oder der Kulturbedingungen zu Arzneimittelmolekülen führen, die Änderungen in der Tertiärstruktur, in den Isoformen und auch in der Glykosylierung aufweisen. Arzneimittel, deren Herstellung auf einem derartigen Produktionsprozess beruhen, werden Biosimilars oder biosimilare Arzneimittel genannt, wenn sie einem bereits zugelassenen Arzneimittel ähnlich sind. Eine Definition des Begriffs wird im europäischen Bewertungsbericht für Omnitrope (enthält gentechnologisch hergestelltes Wachstumshormon) gegeben. Danach sind biosimilare Arzneimittel einem biologischen Arzneimittel ähnlich, das bereits in der Europäischen Union zugelassen wurde und den gleichen wirksamen Bestandteil enthält und als „Referenzarzneimittel“ bezeichnet wird [5]. Umgangssprachlich wird von einem Originalpräparat gesprochen.

In den USA wird der Ausdruck follow-on biologics (Folgeprodukt eines Biopharmazeutikums) benutzt. Die nordamerikanische Food and Drug Administration (FDA) versteht darunter Produkte, für die im Herstellungsprozess eine ausreichende Ähnlichkeit zu bereits zugelassenen Produkten angestrebt wird, um dem Antragsteller für das neue Arzneimittel zu ermöglichen, auf vorhandene wissenschaftliche Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit des Originals zurückzugreifen [6].

Eine Reihe von Autoren haben Bedenken geäußert, ob biosimilare Arzneimittel sicher seien. Die Bedenken beziehen sich auf das Auftreten einer unerwünschten Wirkung: „pure red cell aplasia“ durch neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Dies wurde aber ausschließlich nach subkutaner Gabe von Epoetin alfa (Eprex/Erypro) beobachtet und ist kein generelles Problem [7–9]. Als verursachend wurde u. a. die Herausnahme von humanem Serumalbumin aus dem Arzneimittel angesehen. Bedenken dieser Art, aber auch im Hinblick auf die Chargenkonformität, sind jedoch für alle Arzneimittel vorhanden und nicht nur auf Biosimilars zu beziehen.

Zulassungsvoraussetzungen für biosimilare Produkte

Für eine Zulassung ist es erforderlich, die Ähnlichkeit („Biosimilarity“) eines Arzneimittels mit einem bereits zugelassenen Referenzprodukt nachzuweisen. Der Nachweis der Bioäquivalenz ist nicht ausreichend. Für eine Zulassung müssen die durch die European Medicinal Agency (EMA) definierten Anforderungen für den Beleg der pharmazeutischen Qualität des Arzneimittels, für die präklinische Sicherheit, die pharmakologische Wirkung sowie die klinische Wirksamkeit und Sicherheit erfüllt werden. Das in der EU zugelassene Referenzarzneimittel muss nach Struktur und Funktion dem Arzneimittelmolekül ähnlich sein, für das die Zulassung beantragt wird. Die pharmazeutische Darreichungsform, die Wirkstärke und der Darreichungsweg müssen der gleiche sein wie beim Referenzarzneimittel (andernfalls muss eine gute Begründung für das Abweichen vorgelegt werden).

Die gegenwärtigen Leitlinien der EMA decken die Entwicklung von biosimilaren Produkten ab, die therapeutisch eingesetzten Referenzarzneimitteln, gut charakterisierten rekombinanten Proteinen, inkl. monoklonalen Antikörper, ähnlich sind. Die Anforderungen an die Zulassungsunterlagen beinhalten ein vollständiges Dossier zur Arzneimittelqualität, präklinische (pharmakologisch-toxikologische) und klinische Studien mit dem besonders abzudeckenden Aspekt der Immunogenität sowie eine Darstellung der Vergleichbarkeit mit dem Referenzarzneimittel anhand der physikalisch-chemischen, präklinischen und klinischen Daten.

In einem Zulassungsantrag für ein biosimilares Arzneimittel ist jede Indikation separat zu betrachten und zu bewerten. Allerdings ist es erlaubt, nach Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit in einer Indikation ohne Vorlage weiterer Daten (aber mit guter Begründung) auf andere Indikationen des Referenzarzneimittels zu schließen. Von dieser Möglichkeit wurde bei allen bisher zugelassenen biosimilaren Arzneimitteln Gebrauch gemacht.

Generell gilt: Das in der Prüfung verwendete Arzneimittel soll dem Fertigarzneimittel entsprechen, das nach der Zulassung auf den Markt gebracht werden wird. Dies bedeutet, dass im Verlauf der klinischen Prüfung oder für das in den Verkehr bringen der Herstellungsprozess nicht geändert worden sein darf, es sei denn,

  • 1. es kann die Notwendigkeit überzeugend begründet werden und
  • 2. durch ausreichende Daten unterstützt werden, dass die Belege der klinischen Vergleichbarkeit auch für das geänderte Produkt verwendbar sind.

Zusätzlich sollen vergleichende pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien durchgeführt werden.

Klinische Sicherheit und Pharmakovigilanz

Für die klinische Sicherheit und Pharmakovigilanz werden Sicherheitsdaten von einer ausreichenden Anzahl von Patienten gefordert, um das Nebenwirkungsprofil des Biosimilars und des Referenzarzneimittels darstellen zu können. Nach der Zulassung sind Sicherheitsstudien obligatorisch. Der Pharmakovigilanzplan muss vor der Zulassung genehmigt und implementiert sein, um mit dem Monitoring direkt bei Zulassung beginnen zu können. Der Antragsteller ist aufgefordert, in einer Risikospezifikation mögliche Sicherheitsprobleme zu identifizieren, die aus dem Herstellungsprozess resultieren und unterschiedlich zu denen des Originalproduktes sind.

Öffentlich zugängliche Daten zu biosimilaren Arzneimitteln

Der europäische Bewertungsbericht (European Public Assessment Report, EPAR) ist nach Zulassung durch die Europäische Kommission, basierend auf einem positiven Votum des Komitees für Arzneimittel in der Humanmedizin (CHMP) der EMA, auf der EMA-Webseite [20] abrufbar. Er gibt eine Darstellung der zur Zulassung vorgelegten Informationen des pharmazeutischen Unternehmers durch die Vertreter der Mitgliedsstaaten im Zulassungsausschuss wieder. Aus diesem Bewertungsbericht können Informationen über die eingereichten Zulassungsdaten entnommen werden. Tabelle 1 führt Daten zu bislang in der EU zugelassenen Biosimilars auf.

Empfehlungen für die Behandlung mit biosimilaren Arzneimitteln

Was ist der Vorteil, wenn biosimilare Arzneimittel angewendet werden?

Ein therapeutischer Vorteil ergibt sich aus der Anwendung von biosimilaren Produkten nicht. Aufgrund der behördlichen Anforderungen bei der Zulassung sind die für notwendig gehaltenen Nachweise für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorhanden. Man könnte biosimilare Arzneimittel wie Arzneimittel aus einer pharmakologisch definierten Arzneimittelklasse (z. B. Betablocker) betrachten. Sie verfügen über den gleichen Angriffspunkt und den gleichen Wirkmechanismus, sind strukturell ähnlich, aber nicht identisch. Daher können biosimilare Arzneimittel bei Beginn einer Behandlung ebenso eingesetzt werden wie ein Originalprodukt.

Was ist das Risiko, wenn biosimilare Arzneimittel angewendet werden?

Ein besonderes Risiko wird für die Anwendung biosimilarer Produkte nicht gesehen. Risiken, die mit der pharmakologischen Wirkung verbunden sind, sind grundsätzlich bekannt und Risiken, die mit der veränderten Struktur (s. Tabelle 1) verbunden sein könnten, sind nicht wahrscheinlich. Im übrigen sind für die Zulassung von biosimilaren Nachfolgeprodukten Belege der pharmazeutischen Qualität und die Ergebnisse von pharmakologisch-toxikologischen und klinischen Untersuchungen vorzulegen. Da die Zahl der Patienten, die mit dem biosimilaren Produkt vor Zulassung behandelt wurden, zum Zeitpunkt der Zulassung noch gering ist (s. Tabelle 1) müssen nach Zulassung Studien zur Sicherheit auch nach längerer Anwendung durchgeführt werden (Risk-Management-Plan). Wird ein Patient bereits mit einem biotechnologisch hergestellten Arzneimittel behandelt und soll z. B. aus Kostengründen von dem Originalprodukt auf ein biosimilares Arzneimittel umgestellt werden, sind ggf. andere Dosen, andere Dosierintervalle und die zugelassenen Anwendungsgebiete zu beachten. Der Patient muss in der ersten Zeit nach Umstellung engmaschig wie bei einer Neueinstellung überwacht werden.

Welche ökonomischen Konsequenzen hat der Einsatz von biosimilaren Arzneimitteln?

Die Einführung von Biosimilars hat zu einem Preiswettbewerb bei den Erythropoietinen geführt. Bei einem Umsatz von 167 Mio. Euro im Jahr 2008 hat der Anteil der biosimilaren Produkte 29 % des Umsatzes im letzten Quartal betragen. Die durchschnittlichen DDD-Kosten lagen 22 % unter denen der Erstanbieter, deren Kosten seit Markteinführung ebenfalls gesunken sind (nämlich um durchschnittlich 11 %). Manche KVen quotieren den Anteil von biosimilaren Erythropoietinen, die bei Patienten mit renaler Anämie in der ambulanten Versorgung eingesetzt werden.

Daten zur Kostenentwicklung liegen auch für Wachstumshormon vor. Der Gesamtmarkt machte 196 Mio. Euro im Jahr 2008 aus. Während die DDD-Kosten für die biosimilaren Arzneimittel im letzten Quartal 2008 28 % unter denen der Erstanbieter lagen, hat kein Wettbewerb stattgefunden. Die biosimilaren Wachstumshormon-Produkte konnten keine nennenswerten Marktanteile erringen.

Im Jahr 2008 kamen biosimilare Wirkstoffe von Filgrastim auf den Markt. Dieser Wirkstoff hat einen Umsatz von 40 Mio. Euro pro Jahr. Es ist derzeit noch nicht absehbar, welchen Einfluss die Zulassung biosimilarer Arzneistoffe auf diesem Gebiet für den Wettbewerb hat.

Interessenkonflikte: keine angegeben

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Ursula Gundert-Remy

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

Herbert-Lewin Platz 1

10623 Berlin

E-Mail: ursula.gundert-remy@akdae.de

Literatur

1. Gleiter CH, Gundert-Remy U: Bioinequivalence and drug toxicity. How great is the problem and what can be done? Drug Saf 1994; 11: 1–6

2. World Health Organization: Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. WHO Technical Report Series 2006; No. 937: 347–390

3. Schwabe U: Arzneiverordnung 2008 im Überblick. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2009, 3–43. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2009

4. Schellekens H: Biosimilar therapeutic agents: issues with bioequivalence and immunogenicity. Eur J Clin Invest 2004; 34: 797–799

5. EMEA: Omnitrope®: European Public Assessment Report (scientific discussion, 23.04.2008): www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Omnitrope/ 060706en6.pdf (Zuletzt geprüft: 28. Oktober 2008)

6. FDA: Omnitrope (somatropin [rDNA origin]). Questions and answers. May 30, 2006: www.fda.gov/CDER/drug/infopage/somatropin/qa.htm (Zuletzt geprüft: 28. Oktober 2008)

7. Declerck PJ: Biotherapeutics in the era of biosimilars: what really matters is patient safety. Drug Saf 2007; 30: 1087–1092

8. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H: The challenge of biosimilars. Ann Oncol 2008; 19: 411–419

9. Nowicki M: Basic facts about biosimilars. Kidney Blood Press Res 2007; 30: 267–272

10. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH): ICH harmonised tripartite guideline. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process. Q5E. Current Step 4 version, 18 November 2004: www.ich.org/LOB/media/MEDIA1196.pdf (Zuletzt geprüft: 28. Oktober 2008)

11. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH): ICH harmonised tripartite guideline. Specifications: Test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products. Q6B. Current Step 4 version, 10 March 1999: www.ich.org/LOB/media/MEDIA432.pdf (Zuletzt geprüft: 28. Oktober 2008)

12. EMEA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04. London, 30 October 2005: www.ema.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704 en.pdf (Zuletzt geprüft: 27. April 2010)

13. EMEA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Draft: Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. EMEA/CHMP/BMWP/ 14327/2006. London, 24 January 2007: www.ema.europa.eu/pdfs/human/ biosimilar/1432706en.pdf (Zuletzt geprüft: 27. April 2010)

14. EMEA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process. Non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006. London, 19 July 2007: www.emea.europa. eu/pdfs/human/biosimilar/10169506 enfin.pdf (Zuletzt geprüft: 27. April 2010)

15. EMEA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006: www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/428 3205en.pdf (Zuletzt geprüft: 27. April 2010)

16. EMEA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant erythropoietins. EMEA/CHMP/BMWP/94526/2005. London, 22 March 2006: www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/9452605en.pdf (Zuletzt geprüft: 27. April 2010)

17. EMEA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor. EMEA/CHMP/ BMWP/31329/2005. London, 22 February 2006: www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3132905 en.pdf (Zuletzt geprüft: 27. April 2010)

18. EMEA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Annex to guideline on similar biological products containingbiotechnology-derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing somatropin. EMEA/CHMP/BMWP/ 945 28/2005. London, 22 February 2006: www.tga.gov.au/DOCS/pdf/euguide/bmwp/9452805en.pdf (Zuletzt geprüft: 27. April 2010)

19. EMEA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant human soluble insulin. EMEA/CHMP/BMWP/32775/ 2005. London, 22 February 2006: http:// www.emea.europa.eu/pdfs/human/bio similar/3277505en.pdf (Zuletzt geprüft: 27. April 2010)

20. EMEA: EPARs for authorised medicinal products for human use: www.ema.europa.eu/htms/human/epar/epar intro.htm (Zuletzt geprüft: 27.April 2010)

21. Coca V, Nink K, Schröder H Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2008. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2009, 117–43. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2009

Abbildungen:

Tabelle 1 Bisher in der EU zugelassene biosimilare Fertigarzneimittel.^^^^^^^

 

1 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Berlin

Peer reviewed article eingereicht: 17.04.2010, akzeptiert: 28.4.2010

DOI 10.3238/zfa.2010.0


(Stand: 30.05.2011)

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