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Aggrenox (ASS+Dipyridamol) nach Schlaganfall besser als ASS 100 mg?

DOI: 10.1055/s-2007-984364

Aggrenox (ASS+Dipyridamol) nach Schlaganfall besser als ASS 100 mg?

324 Übersicht Aggrenox© (ASS + Dipyridamol) nach Schlaganfall besser als ASS 100 mg? Is ASS + Dipyridamole Better than ASS for Preventing Recurrent Stroke? Autor Institut S. Hensler, S. Hoidn, K. Jork Facharzt für Allgemeinmedizin, Frankfurt Schlüsselwörter Dipyridamol + ASS Schlaganfall hausärztliche Versorgung Key words Dipyridamole + aspirin stroke primary care Zusammenfassung & Einführung: Seit Jahren wird die Wertigkeit der Kombination Dipyridamol + ASS im Vergleich zur Standardtherapie ASS in der Sekundärprävention nach Schlaganfall kontrovers beurteilt. Anhand der sich aktuell veränderten Studienlage wird hier der Einsatz in der hausärztlichen Versorgung diskutiert. Methode: Literaturrecherche und Analyse der vorliegenden Studien. Ergebnisse: Es liegen 5 doppelblinde RCT mit gegensätzlichen Ergebnissen bei unterschiedlichen Dosierungen vor. Kürzlich wurde eine unverblindete RCT (ESPRIT) vorgelegt, die einen Bene?t der Kombination vs. ASS zu bestätigen scheint. Bei dieser Studie sind aber designbedingte Verzerrungen nicht auszuschließen. Schlussfolgerung: Der wissenschaftliche Nachweis einer Überlegenheit der Kombination Dipyridamol + ASS steht weiterhin aus. Bei schlechterer Verträglichkeit fehlt derzeit die Grundlage für eine Firstline-Empfehlung in der hausärztlichen Versorgung. Abstract & Introduction: For years now opinions have been divided as to the effectiveness of a combination of Dipyramidol + ASS as compared to the standard ASS treatment. In this paper, its use for secondary prevention of stroke in general practices is reviewed in the light of recent clinical trials. Method: Systematic search and analysis of studies on this subject. Findings: There are 5 doubleblinded RTCs showing contradictory results at different dosages. Another unblinded RTC (ESPRIT) – though possibly biased – shows an advantage of the combination over ASS. Conclusion: There is still no suf?cient evidence of the superiority of the combination. In view of lower drug compatibility its use as a ?rst line line drug cannot be recommended for general practice. Peer reviewed article eingereicht: 08.05.2007 akzeptiert: 01.06.2007 Bibliogra?e DOI 10.1055/s-2007-984364 Online-Publikation: 21.08.2007 Z Allg Med 2007; 83: 324–327 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 1433-6251 Korrespondenzadresse Dr. med. S. Hensler Oppenheimer Landstr. 72 60596 Frankfurt stefan.hensler@gmx.net Einführung & Derzeit wird diskutiert, ob in der Sekundärprävention nach Schlaganfall Dipyridamol + ASS einer Monotherapie mit ASS vorzuziehen sei. Verschiedene Autoren fordern einen Firstline-Einsatz von Aggrenox© bei dieser Indikation [1,2]. Andere Autoren sehen einen solchen bevorzugten Einsatz kritisch [3]. Die Leitlinie der American Heart Association (AHA) zum Schlaganfall stellt die Kombination auf die gleiche Stufe mit ASS und Clopidogrel, eine Therapieentscheidung sollte individualisiert werden [4]. Die Autoren der DEGAMLeitlinie Schlaganfall sind im Frühjahr 2006 zu dem Schluss gekommen, dass eine Überlegenheit der Kombination nicht ausreichend bewiesen ist und zunächst ASS >75 mg eingesetzt werden sollte [5]. Aktuell hat sich mit der Publikation einer großen kontrollierten Studie die Datensituation geändert. In dem vorliegendem Papier wird eine weitere Einschätzung vor dem Hintergrund der aktuell bestehenden Literatur diskutiert. Methodik & Die Literaturrecherche erfolgte zunächst über medizinische online-Datenbanken (medline, Cochrane) im Januar 2007. Suchbegriffe waren die Terme „dipyridamole“, „aspirin“, „aggrenox“, Hensler S et al. Aggrenox© (ASS + Dipyridamol) … Z Allg Med 2007; 83: 324–327 Übersicht 325 in Kombination mit „stroke“, mit der Einschränkung „clinical trial“, „review“ „meta-analysis“ oder „Practice Guideline“. Im nächsten Schritt wurden die Literaturangaben der gefundenen Artikel und von Reviews nach weiteren Arbeiten durchsucht. In die Beurteilung einbezogen wurden alle veröffentlichten randomisiert-kontrollierten Studien (RCT) und alle Meta-Analysen. Zudem wurden ausgesuchte unsystematische Reviews zur Dokumentation unterschiedlicher Meinungsbilder einbezogen. Es folgte die Zusammensicht der Einzelstudien, Analyse bzgl. möglicher Verzerrungen und Einordnung in die hausärztliche Praxis. Eine quantitative Aufarbeitung der Studienergebnisse erfolgte nicht. Ergebnis & Insgesamt 27 kontrollierte Studien, die Dipyridamol im Einsatz bei Patienten mit Gefäßerkrankungen untersuchten, konnten gefunden werden. Davon waren 7 Studien zu unserer Fragestellung ASS vs. Kombination ASS-Dipyridamol in der Sekundärprävention des Schlaganfalls. Eine unveröffentlichte Studie [6] blieb unberücksichtigt, da nur Teilergebnisse und keine Details zur Studienplanung eruiert werden konnten. Zurzeit liegen 5 verblindete RCT zu dieser Fragestellung vor. In 4 dieser RCTs konnte keine Überlegenheit der Kombination vs. ASS gezeigt werden, in einer größeren (ESPS-2) konnte dies jedoch dargestellt werden. Allerdings wurden in den verschiedenen Studien sehr unterschiedliche Dosen für ASS und Dipyridamol geprüft Tab. 1. Diese unklare Studienlage gab Anlass, den Sachverhalt in MetaAnalysen aufzuklären. Zwei sich widersprechende Meta-Analysen wurden vorgelegt. Eine kürzlich aktualisierte Meta-Analyse der Cochrane-Collaboration [12] sieht nach Pooling der Daten bzgl. kardiovaskulärer Ereignisse eine diskrete Risikoreduktion von 0,9 (CI 0,82–0,97) durch die Kombination, allerdings nur aufgrund der ESPS-2-Studie (ohne ESPS-2 RR 0,99) und fordert daher eine weitere RCT zur Absicherung des Ergebnisses. Zudem wird eine Tendenz für vermehrte schwere Blutungskomplikationen (RR 1,52 (CI 0,92–2,45)) angezeigt. Die Meta-Analyse [13] von Leonardi-Bee 2005 errechnen dazu im Gegensatz einen Effekt der Kombination mit einer OR von 0,78 (CI 0,65–0,93) und favorisiert die Firstline-Gabe. Der Bene?t basiert auch hier auf der ESPS-2 Studie. Für die anderen Studien wird ein nicht signi?kanter Vorteil für die Kombination errechnet. Daher wird argumentiert, es fehle bei den Studien mit negativem Resultat an ausreichender Fallzahl. Ergänzend erwähnt sei die Review von Redman et al. [14] die Firstline-Gabe bei nicht ausreichender Datenlage kritisch sehen, insbesondere wegen schlechter Vergleichbarkeit unterschiedlicher kardiovaskulärer Endpunkte. Im Sommer 2006 wurde neu eine unverblindete RCT (ESPRIT) [15] vorgelegt, die das Ergebnis der ESPS-2-Sudie zu bestätigen scheint. Die Kombination ASS + Dipyridamol reduziert vs. ASS (in unterschiedlichen Dosierungen 30–325 mg) signi?kant einen kombinierten Endpunkt (Schlaganfall, kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität, RR 0,8 (CI 0,66–0,98)); ohne Signi?kanz bleiben die Einzelendpunkte. Diese Studie hat allerdings eine Reihe von Schwächen, die die Konsistenz der Daten anzweifeln lassen [16–18]. § Sehr häu?g (44 %) wurde eine niedrige Dosis von 30 mg ASS als Kontrolle gewählt (Standard ist >75 mg). Die Subgruppen-Analyse der Dosierungsbereiche ( < 50 mg, 50–100 mg, >100 mg) gibt zwar für alle Bereiche eine Wirksamkeit an, ist aber wegen der breiten Vertrauensintervalle nicht signi?kant und nicht zu verwerten. § Eine Beein?ussung durch den Studienarzt ist bei der offenen, unverblindeten Studiendurchführung zu erwarten. Die unterschiedlichen Dosierungen wurden nicht randomisiert, sondern durch den behandelnden Arzt entschieden. Zudem sind im weiteren Beobachtungszeitraum unterschiedliche Behandlungs- und Diagnostikmaßnahmen nicht auszuschließen, da für den Schlaganfall relevante Daten (Blutdruck, LDLCholesterin) zwar für die Baseline, aber nicht für das Ende der Beobachtungszeit erhoben wurden. § Eine Beein?ussung durch die Patienten ist bei einer unverblindeten Durchführung ebenfalls zu befürchten. Schlechtere Compliance und schlechteres Gesundheitsverhalten in der Kontrollgruppe können nicht ausgeschlossen werden, da hierzu keine Daten erhoben wurden. § Bei den sehr häu?gen Abbrechern (34 vs. 13 % bei der Monotherapie ASS, meist durch Kopfschmerzen) ist die weitere Behandlung nicht bekannt. Relevante Unterschiede könnten das Ergebnis beein?ussen und sind nicht zu kontrollieren. § Die Intention-to-treat-Analyse (Auswertung aller eingeschlossenen Patienten unabhängig von einem späteren Abbruch der Zielbehandlung) zeigt bessere Ergebnisse als die On-Treatment-Analyse (Auswertung nur der bis zuletzt durchgehaltenen Zielbehandlung). Das ist ungewöhnlich: bei einer Intention-to-treat-Analyse müsste bei der gezeigten hohen Abbruchquote der Effekt geringer ausfallen, da das Wirkprinzip nicht bis zum Ende durchgängig ist. Damit scheint der gezeigte Bene?t eher von der Gruppenzugehörigkeit als von der Einnahme des Wirkstoffs abzuhängen, was für eine besondere Rolle der oben genannten Bias spräche. § Die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Aggrenox© ist eingeschränkt, weil bei der in der Studie verwendeten Kombination die ASS-Dosierungen und die Galenik von Dipyridamol unterschiedlich waren. Zudem haben Studienautoren nicht studienbezogene Honorare vom Hersteller von Aggrenox© entgegengenommen [12, 14]. Diskussion & Auf zwei Ebenen sollte die Empfehlung von Dipyridamol + ASS als Firstline-Medikament diskutiert werden; die eine betrifft die wissenschaftliche Evidenz, die andere den Einsatz des Medikaments in der Versorgung. Bzgl. wissenschaftlicher Evidenz bestehen weiterhin Zweifel an einer Überlegenheit der Kombination Dipyridamol + ASS. Ein solches Postulat wird derzeit nur durch eine doppelblinde RCT (ESPS-2) gestützt. Vier andere doppelblinde RCT sehen dazu im Gegensatz keinen signi?kanten Effekt, ein in Meta-Analysen bestätigtes Ergebnis. Auch wenn ESPS-2 vergleichsweise mehr Patienten als die vier anderen zusammen eingeschlossen hat, sollte dieses Ergebnis in einer weiteren doppelblinden RCT bestätigt werden. Die Forderung einer Bestätigung durch eine zweite gleichwertige Studie vor einer allgemeinen Empfehlung ist opportun, um zu vermeiden, dass mögliche Fehler einer Untersuchung in die Versorgung schlagen. Eine sehr ernstzunehmende Fehlerquelle bei der ESPS-2 ist die Niedrigdosis von 50 mg ASS als Kontrolle. Zwar zeigt eine einzelne RCT, dass ASS 30 mg gegenüber ASS 300 mg bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse ebenbürtig ist [19]. Allerdings ist die postulierte Äquivalenz bei einer auf Überlegenheitsprüfung angelegten Studie und weitem Kon?denzintervall (0,76–1,09) Hensler S et al. Aggrenox© (ASS + Dipyridamol) … Z Allg Med 2007; 83: 324–327 326 Übersicht Tab. 1 Randomisiert-kontrollierte Studien zu ASS + Dipyridamol nach Schlaganfall Studie French Toul. Study 1982 [7] Aicla 1983 [8] Typ RCT, doppelblind RCT, doppelblind n 220 Dosis 100 mg A–D 900 mg A 225 + 1000 AD 1000 A Durchschnittsalter 62,4 Follow-up (Monate) 36–72 Ergebnis (ASS-DP vs. ASS) Schlaganfall RR 1,05 (n.s.), kardiov. Ereign. RR 1,17 (CI 0,53–2,56) Schlaganfall RR 1,04 (CI 0,55–1,96) kardiov. Ereign. RR 0,94 (CI 0,57–1,56) Schlaganfall RR 1,19 (p = 0,42) kardiov. Ereign. RR 1,02 (p = 0,89) Schlaganfall ?, kardiov. Ereign. RR 0,8 (CI 0,22–3,24) Schlaganfall RR 0,79 kardiov. Ereign. RR 0,78 (CI 0,67–0,91) Schlaganfall RR 0,84 (CI 0,64–1,1) kardiov. Ereign. RR 0,8 (CI 0,66–0,98) Untersuchungscharakteristika Concealment unklar, Hochdosis ASS, Intention-toTreat-Auswertung unklar Concealment unklar, Hochdosis ASS, Intention-toTreat-Auswertung unklar nur TIA-Patienten eingeschlossen Concealment unklar, Intention-to-Treat-Auswertung unklar, Verblindung unklar Niedrigdosis ASS, Firmen?nanzierung s.Text 150 63,2 36 ACCSG 1985 [9] Caneschi 1985 [10] RCT, doppelblind RCT, doppelblind 890 300 + 1200 AD 1200 A 150 + 600 AD 600 A 63,3 24–60 50 ? 22–34 ESPS-2 1996 [11] Esprit-2006 RCT, doppelblind RCT, unverblindet 3200 50 + 400 AD 50 A 30–325 A + 400 AD 30–325 A 66,7 24 2739 63 36–48 unsicher. Zudem wurde dieses Ergebnis bislang nicht durch andere Studien bestätigt. Weiterhin ist die in der Meta-Analyse der Antithrombotic Trialist Collaboration [20] empfohlene Dosis von ASS >75 mg als Standard einzuschätzen, auch weil hierfür im Gegensatz zu Niedrigdosen eine Evidenz bzgl. Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gesichert ist. Entsprechend fällt bei der ESPS-2 (Niedrigdosis 50 mg ASS) die relative Risikoreduktion bzgl. Sekundärschlaganfall vs. Placebo geringer aus als in der Meta-Analyse der Antithrombotic Trialist Collaboration für ASS, nämlich 18 vs. 22 %. Auch diese vermeintlich geringfügig schwächere Wirksamkeit der Kontrolle kann den Vorteil für das Verum ausmachen. Ein weiterer Einwand gegen die ESPS-2-Studie könnte die Finanzierung durch den Hersteller sein. Bei anderen Substanzvergleichen zeigen Studien mit Pharma?nanzierung nicht nachvollziehbare positive Ergebnisse [21–22]. Leider trägt auch die zuletzt vorgelegte unverblindete RCT (ESPRIT) nicht zur endgültigen Klärung bei. Diese Studie ist eher als offene Beobachtung angelegt und als Wirksamkeitsnachweis zu anfällig für Verzerrung und Fehler (s. o.). Es ist zu befürchten, dass die Vielzahl positiv-wirkender Fehlerquellen das Ergebnis nachhaltiger beein?usst als der tatsächliche Unterschied in der Wirkstärke der Substanzen. Bei dem sehr weiten Kon?denzintervall (nahe 1,00) erscheint es wahrscheinlich, dass die Signi?kanz des Ergebnisses auf diesen Ein?üssen beruht. Daher ist weiterhin eine doppelblinde RCT als Bestätigung der ESPS-2-Studie zu fordern, sinnvoll wäre allerdings ein Vergleich zur Standarddosierung von 75 mg – 300 mg ASS. Die zweite Argumentationsebene betrifft den Einsatz von Dipyridamol + ASS in der hausärztlichen Versorgung. Hier sind Nachteile zu erwarten. Die Kombination ist schlechter verträglich als ASS. Studien und Meta-Analysen berichten von einer signi?kanten und deutlich höheren Abbruchquote meist wegen Kopfschmerzen oder gastrointestinaler Beschwerden (absolut bis zu 35 % der Studienteilnehmer (ESPRIT)). In der realen hausärztlichen Versorgungssituation dürfte diese Problematik noch ausgeprägter sein, weil der äußere Druck der Studie entfällt (u.a. Teilnahmeerklärung und stationäre Kontrolltermine). Die Hensler S et al. Aggrenox© (ASS + Dipyridamol) … Z Allg Med 2007; 83: 324–327 schlechtere Verträglichkeit beein?usst die Compliance negativ, auch der schwierigere Einnahmemodus wirkt sich ungünstig aus [23]. Für den Wert eines Medikaments in der Versorgung ist die Compliance jedoch entscheidend, insbesondere bei präventiven Maßnahmen. Im hausärztlichen Bereich mit seiner mangelnden Kontrollmöglichkeit wäre daher ein Einsatz nur bei sicher zuverlässigen Patienten geeignet. Fazit: Dipyridamol + ASS ist ein gut wirksames Medikament in der Sekundärprävention des Schlaganfalls, der Nachweis einer Überlegenheit zu ASS steht jedoch weiterhin aus. Auch in Anbetracht der schlechteren Verträglichkeit fehlt derzeit die Grundlage für eine Empfehlung als Firstline-Medikament in der hausärztlichen Praxis. Interessenskon?ikte: keine angegeben. Literatur 1 Diener HC. Primary and secondary stroke prevention with antiplatelet drugs. Curr Pharm Des. 2006; 12: 1293–1297 2 Haberl R. ASS and dipyridamole combination. A decisive contribution to secondary prevention after stroke. MMW Fortschr Med. 2003; 145 (Suppl. 2): 98 3 No authors. Azetylsalizylsäure (ASS) plus Dipyridamol nach Insult. Arznei-Telegramm 2006; 37: 55–56 4 Sacco RL, Adams R, et al. Stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology af?rms the value of this guideline. Circulation. 2006; 113: e409–e449 5 Hensler S, Hoidn S, Jork K. Schlaganfall- 8. DEGAM-Leitlinie. OmikronVerlag, Düsseldorf; 2006 6 Kaye JA. A trial to evaluate the relative roles of dipyridamole and aspirin in the prevention of deep vein thrombosis in stroke patients. Bracknell, Böhringer Ingelheim (internal report): 1990 7 Guiraud-Chaumeil B, Rascol A, David J, et al. [Prevention of recurrences of cerebral ischemic vascular accidents by platelet antiaggregants. Results of a 3-year controlled therapeutic trial] Rev Neurol (Paris). 1982; 138: 367– 385 8 Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M, et al. “AICLA” controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of atherothrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983; 14: 5 –14 Übersicht 327 9 The American-Canadian Co-Operative Study group. Persantine Aspirin Trial in cerebral ischemia. Part II: Endpoint results. Stroke. 1985; 16: 406 – 415 10 Caneschi S, Bonaventi C, Finzi F. Ischemic cerebrovascular disease: treatment with various anti-platelet aggregation drugs. Clinical follow-up of 80 patients (22–34 months). Minerva Med. 1985; 76: 1933–1943 11 Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1–13 12 Schryver EL De, Algra A, Gijn J van. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006: CD001820 13 Leonardi-Bee J, Bath PM, Bousser MG, et al. Dipyridamole in Stroke Collaboration (DISC). Dipyridamole for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular events: a meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Stroke 2005; 36: 162–168 14 Redman AR, Ryan GJ. Analysis of trials evaluating combinations of acetylsalicylic acid and dipyridamole in the secondary prevention of stroke. Clin Ther. 2001; 23: 1391–1408 15 ESPRIT Study Group, Halkes PH, Gijn J van, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, et al. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1665–1673 16 Maxen A von, Wille H, Schoenhoefer PS. ESPRIT trial. Lancet 2006; 368: 448–9; author reply 449 17 Filippi A. ESPRIT trial. Lancet. 2006; 368: 447–448; author reply 449 18 O’Donnell M, Eikelboom JW. ESPRIT trial. Lancet. 2006; 368: 447; author reply 449 19 The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med. 1991; 325: 1261–1266 20 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71–86 21 Heres S, Davis J, Maino K, et al. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of secondgeneration antipsychotics. Am J Psychiatry. 2006; 163: 185–194 22 Safer DJ. Design and reporting modi?cations in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials. J Nerv Ment Dis. 2002; 190: 583–592 23 Schröder K, Fabey T, Ebrahim S. Interventions for improving adherence to treatment in patients with high blood pressure in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2004; CD004804. Review Zur Person Dr. med. Stefan Hensler, FA für Allgemeinmedizin, 2000–2004 wissenschaftlicher Assistent am Inst. f. Allgemeinmedizin Frankfurt, Mitautor der DEGAM-Leitlinie Schlaganfall, derzeit in Weiterbildung zum Arbeitsmediziner. Hensler S et al. Aggrenox© (ASS + Dipyridamol) … Z Allg Med 2007; 83: 324–327


(Stand: 08.08.2007)

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