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IGeL kritisch betrachtet: Thrombose-Check

DOI: 10.1055/s-2008-1081210

IGeL kritisch betrachtet: Thrombose-Check

Serie 317 IGeL kritisch betrachtet: Thrombose-Check Non-insured Health Bene?ts (IGeL) Critically Viewed: Thrombosis Check Autoren Institute M. Velasco-Garrido1, A. Erler2, M. Beyer2, I. Otterbach2 1 2 TU, Technologie und Management, Berlin Goethe-Universität, Institut für Allgemeinmedizin, Frankfurt/Main Schlüsselwörter IgeL Thromboserisiko Thrombophilie Screening Key words thrombosis screening risk thrombophilia Zusammenfassung & Hintergrund und Problemstellung: Bei der Entstehung einer Thrombose handelt es sich um ein multikausales Geschehen, bei dem sowohl genetische als auch situative Risikofaktoren zusammenwirken. Als Individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) wird in Deutschland für Patienten ohne Eigen- und Familienanamnese eines thromboembolischen Ereignisses ein sogenannter „Thrombose-Check” angeboten, bei dem Störungen des Blutgerinnungssystems (z. B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin-Genmutation, Protein C-Mangel, Protein S-Mangel, Antithrombin III-Mangel) untersucht werden. Methode: Eine systematische Literatur- und Leitlinienrecherche wurde insbesondere auf zwei Fragen hin durchgeführt: a) wie hoch ist das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses für gesunde Patienten mit und ohne angeborene Risikofaktoren? b) gibt es Studien, die belegen können, dass die Früherkennung eines angeborenen erhöhten Thromboserisikos bei ansonsten gesunden Menschen einen Nutzen erbringt? Ergebnisse: In der Literatur wird ein Risiko von 0,7 bis 1 tiefe Bein-Beckenvenen-Thrombose und zwischen 0,2 und 0,4 Lungenembolien pro 1 000 Einwohner und Jahr angegeben. Beim Vorliegen einer angeborenen Gerinnungsstörung ist das relative Thromboserisiko im Vergleich zu Menschen ohne diese Störung erhöht, allerdings bleibt das absolute Risiko gering, eine Thrombose zu erleiden. Es wurde keine Studie und keine Leitlinie gefunden, die zeigen konnte, dass sich durch systematisches Screening gesunder Patienten auf ein angeborenes erhöhtes Thromboserisiko die Rate thromboembolischer Ereignisse reduzieren ließe. Schlussfolgerung: Die Durchführung eines „Thrombosechecks“ bei gesunden Patienten verspricht keinen Nutzen. In Übereinstimmung mit den aufgefundenen Leitlinien sollte eine Unter- Abstract & Background and Problem: The development of thrombosis is a multicausal phenomenon in which both genetic and situational factors interact. In Germany, patients with no thromboembolic event in either their individual or family medical histories are offered a so-called „thrombosis check“ as a non-insured health bene?t (in German „IGeL“ – Individuelle Gesundheitsleistung). This check tests for disorders of the blood coagulation system (e.g. Factor V de?ciency, prothrombin gene mutation, protein C de?ciency, protein S de?ciency, antithrombin III de?ciency). Method: A systematic literature and guideline search focused on two questions in particular: a) how high is the risk of a thromboembolic event for healthy patients with and without congenital risk factors? b) Do studies exist which demonstrate that the early recognition of a congenitally increased risk of thrombosis in an otherwise healthy person is of any bene?t? Results: A risk of 0.7 to 1 of deep vein thrombosis in the legs or pelvis and of between 0.2 and 0.4 of lung embolies per 1 000 population/year are reported in literature. Persons with a congenital blood coagulation disorder have a higher relative risk of thrombosis than those with no such disorder. However, in absolute terms the risk of thrombosis remains low. No study or guideline could be found that was able to demonstrate that systematic screening of healthy patients for a congenitally increased risk of thrombosis was able to reduce the incidence of thromboembolic events. Conclusions: Performing a „thrombosis check“ on healthy patients does not promise health bene?ts. Examinations for congenital blood coagulation disorders should be limited to patients with positive individual or family medical histories. This recommendation is also consistent with the reviewed guidelines. Peer reviewed article eingereicht: 28.05.2008 akzeptiert: 12.06.2008 Bibliogra?e DOI 10.1055/s-2008-1081210 Online-Publikation: 2008 Z Allg Med 2008; 84: 317–320 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 1433-6251 Korrespondenzadresse Dr. I. Otterbach Goethe-Universität Institut für Allgemeinmedizin Frankfurt/Main Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt/Main otterbach@allgemeinmedizin. uni-frankfurt.de Velasco-Garrido M et al. IGeL kritisch betrachtet … Z Allg Med 2008; 84: 317–320 318 Serie suchung auf angeborene Störungen der Blutgerinnung auf Patienten mit positiver Eigen- oder Familienanamnese beschränkt bleiben. Vor diesem Hintergrund stellen sich folgende Fragen: § Wie hoch ist das Risiko einer Thrombose bzw. einer Lungenembolie beim Vorliegen einer angeborenen Gerinnungsstörung? § Konnte in Studien gezeigt werden, dass bei ansonsten gesunden Menschen bei denen eine angeborene Störung der Blutgerinnung bzw. ein erhöhtes Thromboserisiko diagnostiziert wurde, durch praktikable prophylaktische Maßnahmen sich die Häu?gkeit thromboembolischer Ereignisse1 senken ließ? Als IGeL (Individuelle Gesundheitsleistungen) werden inzwischen vielfältige diagnostische und therapeutische oder präventive Leistungen angeboten, die von den Gesetzlichen Krankenkassen nicht übernommen werden und daher von der Patientin/ vom Patienten selbst zu ?nanzieren sind. Viele dieser Angebote scheinen auf den ersten Blick einen Nutzen zu versprechen, auch wenn es sich bei einer diagnostischen Leistung nur um einen Erkenntnisgewinn über ein mögliches Gesundheitsrisiko ohne therapeutische Konsequenzen handelt. In der allgemeinmedizinischen Praxis spielen IGeL eine zunehmende Rolle, entweder weil überlegt wird, eine solche Leistung in der eigenen Praxis anzubieten, oder – häu?ger – weil Patienten wegen der von einem Fachspezialisten angebotenen Leistung den Hausarzt um Rat fragen. In evidenzbasierten Kurzbewertungen analysieren wir typische derartige Leistungen. Es handelt sich dabei nicht um systematische Reviews zu einer klinischen Fragestellung (die meisten dieser Leistungen sind, wenn sie klinisch indiziert sind, nämlich sehr wohl Kassenleistungen), sondern um Bewertungen von Angeboten, die sich an gesundheitsbewusste Patienten richten. Dabei steht die Frage im Mittelpunkt, ob ein Nutzen für diese auch tatsächlich zu erwarten ist. Wir beurteilen ausdrücklich nicht die Frage, ob solche Leistungen ethisch oder gesundheitsökonomisch vertretbar sind. Die Bewertungen sind ursprünglich im Auftrag und mit Finanzierung durch den AOK-Bundesverband entstanden, der jedoch keinen Ein?uss auf den Inhalt der Recherche und die Bewertung genommen hat. Für die Veröffentlichung in der ZFA sind die Beiträge überarbeitet und gekürzt worden. Die Volltexte sind unter www. allgemeinmedizin.uni-frankfurt.de/IGeL.html erhältlich. Methodik & Zu diesen beiden Fragen wurde eine systematische Literaturrecherche in den Datenbanken MedLine und Cochrane Library durchgeführt. Zudem wurden deutsche und internationale Leitlinien gesucht und ausgewertet. Häu?gkeit und Ursachen einer Thrombose & In der internationalen Literatur wird beschrieben, dass pro Jahr und 1 000 Einwohnern zwischen 0,7 und 1 tiefe Bein-BeckenVenenthrombosen und zwischen 0,2 und 0,4 Lungenembolien auftreten [2–4]. Für Deutschland liegen keine zuverlässigen Daten vor [2]. Eine Störung des Gleichgewichts zwischen gerinnungsfördernden und -hemmenden Faktoren zugunsten der gerinnungsfördernden Faktoren führt zur Thrombophilie, die sowohl angeborene als auch erworbene Ursachen haben kann [5]. Dabei wird zwischen „dispositionellen” (z. B. genetische Veranlagung) und „expositionellen” Risikofaktoren (z. B. Operation, Immobilisierung) unterschieden [6]. Der Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer angeborenen Fehlfunktion des Gerinnungssystems und dem Risiko von Thrombosen ist für das Faktor-V-Leiden, die Prothrombin-GenMutation (G20210A), den Antithrombin III-Mangel, den Protein C-Mangel und den Protein S-Mangel am besten untersucht [7]. Diese Störungen sind auch der Hauptgegenstand der Untersuchungen im Rahmen des Thrombose-Checks [8]. Das Faktor-VLeiden und die Prothrombin-Gen-Mutation sind die häu?gsten angeborenen Störungen, die mit einer Thrombophilie einhergehen [5, 7, 9] ( Tab. 1). Insgesamt kann bei etwa der Hälfte der Thrombosefälle eine angeborene Störung der Blutgerinnung identi?ziert werden, wenngleich es geographische Unterschiede gibt [7]. Sehr selten stellt eine solche Gerinnungsstörung den einzigen Risikofaktor bzw. Auslöser des Ereignisses dar [5]. Einleitung/Fragestellung & Bei der Entstehung einer Thrombose handelt es sich um ein multikausales Geschehen [1], bei dem sowohl genetische als auch situative Risikofaktoren zusammenwirken. Beim Thrombose-Check werden die häu?gsten angeborenen Störungen der Blutgerinnung, die mit einem erhöhten Thromboserisiko einhergehen, untersucht. Der Test wird gesunden Menschen ohne Anhalt für eine solche Störung bzw. eines erhöhten Thromboserisikos als Individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) angeboten. Dabei wird davon ausgegangen, dass bei Vorliegen einer angeborenen Störung des Gerinnungssystems in zukünftigen Risikosituationen (z. B. Schwangerschaft, Hormonbehandlung, Langstrecken?üge) entsprechende prophylaktische Maßnahmen ergriffen werden könnten. Eine Prophylaxe ist prinzipiell durch allgemeine (Mobilisierung, Flüssigkeitszufuhr), mechanische (z. B. Kompressionsstrümpfe) oder medikamentöse Maßnahmen (s.c.-Injektion von Heparin oder analogen Substanzen, orale Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmung) möglich. Dabei stellt sich allerdings die Frage, welche dieser Maßnahmen bei den jeweiligen Risikokonstellationen praktikabel und tatsächlich effektiv sind. Risiko einer Thrombose & Das Risiko, ein thromboembolisches Ereignis zu erleiden, nimmt mit dem Alter exponentiell zu. Im Alter unter 40 Jahren beträgt das Risiko ca. 1 zu 10 000 (0,01 %), im Alter von 60 Jahren ca. 1 zu 1 000 (0,1 %) und über 80 Jahre ca. 1 zu 100 (1 %) pro Jahr [2, 5, 10]. Große chirurgische Eingriffe und immobilisierende Erkrankungen stellen einen starken Risikofaktor für die Entwicklung einer Thrombose dar. Daher gehören prophylaktische Maß- 1 Oberbegriff für sowohl tiefe Bein-Becken-Venenthrombosen als auch Lungenembolien Velasco-Garrido M et al. IGeL kritisch betrachtet … Z Allg Med 2008; 84: 317–320 Serie 319 Tab. 1 Thromboserisiko (Ersterkrankung) bei verschiedenen Störungen der Blutgerinnung Häu?gkeit 85 % 3–7 % 1–3 % 0,2–0,5 % 0,2–0,5 % 0,1–0,3 % 0,1 % 0,1 % Häu?gkeit bei Patienten mit 1. Thrombose Gesamt 0,01 %–0,1 % 0,05–0,2 % 0,13 % 0,7 % 0,8 % 1,7 % 0,8 % 0,42 % 50 % 10–20 % 5–6 % 2–3 % 2–3 % 1–2 % 1,5 % 2% Risiko einer 1. Thrombose Schwangerschaft 0,1 % 0,2–2 % 0,5 % 1,7 % 6,6 % 3–40 % 8–16 % 4% Pille 0,02 % 0,1–0,48 % 0,07 % nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt 0,17 % HRT 0,32 % 1,6 % nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt Störung keine Störung Faktor-V-Leiden (Heterozygotie) Prothrombin-Gen-Mutation (Heterozygotie) Protein C-Mangel Protein S-Mangel Antithrombin III-Mangel Faktor-V-Leiden (Homozygotie) Faktor-V-Leiden und ProthrombinGen-Mutation (Heterozygotie) Quellen: Merriman & Greaves [5] HRT = Hormonersatztherapie (Hormone Replacement Therapy) nahmen zur Standardversorgung bei Operationen, unabhängig davon, ob angeborene Risikokonstellationen vorliegen oder nicht [2, 6, 10]. Wenn Störungen des Blutgerinnungssystems vorliegen, ist das Thromboserisiko verglichen mit Menschen ohne diese Störungen um ein Vielfaches erhöht. Dies trifft vor allem in Situationen (z. B. Schwangerschaft, Hormonbehandlung [11] mit ohnehin erhöhten Thromboserisiko zu. Da das absolute Risiko einer Thrombose jedoch gering ist, bleibt das Risiko auch beim Vorliegen einer angeborenen Gerinnungsstörung gering ( Tab. 1) [5, 11]. Bei Patienten, die bereits eine Thrombose hatten, erhöht z. B. ein Faktor-V-Leiden das Risiko eines erneuten thromboembolischen Ereignisses [12]. Bei einem Antithrombinmangel-Syndrom treten Thrombosen schon in jungem Alter auf [9, 13]. Die häu?geren Störungen (Faktor-V-Leiden und Prothrombin-GenMutation) führen selten zu einer Thrombose vor dem 60. Lebensjahr [14]. Für die Praxis bedeutet dies, dass Patienten mit schweren Gerinnungsstörungen meist bereits frühzeitig durch eine Thrombose auffällig werden, und dass Patienten mit einem überstandenen thromboembolischen Ereignis ebenfalls einer besonderen Risikogruppe angehören. Für diese beiden Patientengruppen kann eine weiterführende Untersuchung angezeigt sein – sie ist dann jedoch Leistung der Gesetzlichen Krankenkasse. Schwierigere Beratungssituationen für oder gegen einen Thrombose-Check können sich allerdings bei Frauen mit weniger eindeutiger Anamnese ergeben, wenn diese hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie planen [5], weil bei Kenntnis einer angeborenen erheblichen Gerinnungsstörung von diesen Maßnahmen abzuraten wäre. Ähnliche Schwierigkeiten stellen sich bei Frauen mit eigener Anamnese von Thrombosen bei geplanter oder eingetretener Schwangerschaft [6, 7, 10]. Der Nutzen einer genauen Kenntnis der Art der Gerinnungsstörung in diesen Situationen ist jedoch nicht ausreichend gut in kontrollierten Studien belegt, so dass die entsprechenden Empfehlungen in den Leitlinien mit niedrigen Evidenzgraden versehen sind. Langes Sitzen (z. B. im Flugzeug) wird in der Öffentlichkeit häu?g ebenfalls als Risikofaktor für die Entstehung einer Thrombose genannt. In einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit stellte sich jedoch heraus, dass das Risiko der Entstehung einer klinisch manifesten Thrombose bei einem Langstrecken?ug mit dem Risiko in der allgemeinen Bevölkerung vergleichbar ist [15] und auch bei Vorliegen einer Gerinnungsstörung daher absolut nur gering erhöht ist. Nach der derzeitigen Studienlage können nur allgemeine prophylaktische Maßnahmen (Bewegung, Flüs- sigkeit) empfohlen werden, für spezielle Interventionen gibt es keine eindeutige Evidenz [10]. Der „Thrombose-Check” & Beim so genannten „Thrombose-Check” wird im Allgemeinen nach folgenden Störungen gesucht [8]: § Mutation des Faktor-V-Gens (Faktor-V-Leiden) § Mutation des Prothrombin-Gens (Faktor-II-Mutation oder G2021A-Mutation) § Protein C-Mangel § Protein S-Mangel § Antithrombin III-Mangel (AT-III-Mangel). Eine Mutation der Faktoren II und V kann durch eine Genanalyse nachgewiesen werden. Ein Mangel an Protein C, Protein S oder Antithrombin wird durch funktionelle Untersuchungen (Aktivität der Faktoren) identi?ziert [5, 13]. Eine verminderte Funktion dieser Faktoren kann auch erworbene Ursachen haben (z. B. Behandlung mit gerinnungshemmenden Medikamenten, orale Kontrazeptiva, Lebererkrankungen). Ähnliches gilt für die Bestimmung der APC-Resistenz2 zur Diagnose einer Faktor-V-Mutation [13]. Funktionelle Tests können daher falsche Ergebnisse liefern, so dass eine Wiederholung notwendig ist, bevor eine endgültige Diagnose gestellt werden kann [16]. Alle diese Tests gehören bei konkretem klinischem Verdacht prinzipiell zum Leistungskatalog der Gesetzlichen Krankenkassen (GKV). Nutzen des Nachweises einer angeborenen Gerinnungsstörung & Die Früherkennung eines angeborenen erhöhten Thromboserisikos wäre von Nutzen, wenn aufgrund der Information zusätzliche3 prophylaktische Maßnahmen ergriffen werden könnten, die zu einer Senkung der Häu?gkeit von thromboembolischen Ereignissen (bzw. einer Senkung der Mortalität) führen würden (bei einem akzeptablen Risiko von unerwünschten Wirkungen, wie z. B. Blutungen). 2 Resistenz gegen das aktivierte Protein-C, die bei Patienten mit Faktor-V-Leiden die funktionelle Störung darstellt. 3 In bestimmten Risikosituationen (z. B. bei Operationen) werden ohnehin schon prophylaktische Maßnahmen durchgeführt. Velasco-Garrido M et al. IGeL kritisch betrachtet … Z Allg Med 2008; 84: 317–320 320 Serie Es gibt jedoch keine kontrollierten Studien, die untersucht haben, ob durch die Früherkennung einer angeborenen Thromboseneigung bei gesunden Menschen ohne Eigen- und Familienanamnese und durch eine entsprechende Einleitung prophylaktischer Maßnahmen im Vorfeld von Risikosituationen eine Reduktion von thromboembolischen Ereignissen bzw. der Mortalität erreicht werden kann [5, 9, 11]. Angesichts der fehlenden Evidenz wird z. B. in der Leitlinie des schottischen LeitlinienNetzwerks (SIGN) von einem generellen Screening bei gesunden Menschen im Vorfeld von Risikosituationen ausdrücklich abgeraten [10], auch andere Autoren von systematischen Übersichten lehnen dies ab [17, 18]. Deutsche und internationale Leitlinien kommen zu dem Schluss, dass eine Untersuchung auf eine angeborene Thromboseneigung bei gesunden Menschen nur beim Vorliegen einer entsprechenden familiären Vorgeschichte (wiederholte Thrombosen, Thrombosen im jungen Alter, Thrombosen ohne offensichtliches auslösendes Ereignis) erwogen werden sollte [6, 7, 19]. 5 Merriman L, Greaves M. Testing for thrombophilia: an evidence-based approach. Postgraduate Medicine Journal 2006; 82: 699–704 6 Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Gesellschaften für Chirurgie, für Unfallchirurgie, für Orthopädie und orthopädische Chirurgie, für Viszeralchirurgie u. a. (2003). Stationäre und ambulante Thromboembolie-Prophylaxe in der Chirurgie und der perioperativen Medizin (Leitlinie S2+IDA). (www.uni-duesseldorf.de/awmf/ll/003-001.htm) 7 Nicolaides AN, Breddin HK, Carpentier P. Thrombophilia and venous thromboembolism. International consensus statement: Guidelines according to scienti?c evidence. International Angiology 2005; 24: 1–26 8 z. B. MedWell Gesundheits AG.. Einmal für das ganze Leben – der Thrombose-Check. www.medwell.de/gesundheits_ag.php?get=/9996. php4 (Zugriff 30.10.2007) 9 Stella CL, How HY, Sibai BM. Thrombophilia and adverse maternal perinatal outcome: controversies in screening and management. American Journal of Perinatology 2006; 23: 499–506 10 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2002, 2005). Prophylaxis of Venous Thromboembolism. A national clinical guideline. Edinburgh (www.sign.ac.uk) 11 Wu O, Robertson L, Twaddle S, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations – systematic review and cost-effectiveness analysis: The Thrombosis Risk ad Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Health Technology Assessment 2006; 10: 1–110 12 Marchiori A, Mosena L, Prins MH, Prandoni P. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. A systematic review of prospective studies. Haematologica 2007; 92: 1107–1114 13 Willek A, Gerdsen F, Bauersachs RM, Lindhoff-Last E. Rationelle Thrombophiliediagnostik. Deutsches Ärzteblatt 2002; 99: A2111–A2118 14 Crowther MA, Kelton JG. Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: a qualitative overview and proposed classi?cation system. Annals of Internal Medicine 2003; 138: 128–134 15 Philbrick JT, Shumate R, Siadaty MS, Becker DM. Air travel and venous thromboembolism: a systematic review. Journal of General lnternal Medicine 2007; 22: 107–114 16 Olson JD. College of American Pathologists Consensus Conference XXXVI: Diagnostic Issues in Thrombophilia: Introduction and General Considerations. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2002; 126: 1277–1280 17 Robertson L, Wu O, Langhorne P, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. British Journal of Hematology 2005; 132: 171–196 18 Romero A, Alonso C, Rincon M, et al. Risk of venous thromboembolic disease in women: A qualitative systematic review. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2005; 121: 8–17 19 Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. Empfängnisverhütung. S1-Leitlinie (www.awmf-online.de) Fazit & § Das Risiko, eine Thrombose oder eine Lungenembolie zu erleiden, ist insgesamt gering. Das Risiko ist bei Menschen mit einer angeborenen Thromboseneigung zwar höher, insgesamt aber immer noch gering. § Patienten und Patientinnen mit einer Eigen- oder Familienanamnese gehäufter thromboembolischer Ereignisse gehören einer Gruppe mit höherem Risiko an. Hier kann eine weiterführende Gerinnungsdiagnostik (als Kassenleistung) sinnvoll sein. § Es gibt keine kontrollierten Studien, die den Nutzen eines Thrombose-Checks zur Früherkennung einer angeborenen Thromboseneigung sowie spezieller prophylaktischer Maßnahmen bei ansonsten gesunden, anamnestisch unauffälligen Menschen untersucht hätten. § Selbstverständlich kann einem Patienten, bei dem auch nach einer entsprechenden Aufklärung der explizite Wunsch nach einem solchen Check weiter besteht, von der Untersuchung nicht grundsätzlich abgeraten werden! Interessenskon?ikte: keine angegeben. Literatur 1 Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999; 353: 1167–1173 2 Moerchel C, Kroeger K. Prophylaxe tiefer Bein- und Beckenvenenthrombose. Deutsches Ärzteblatt 2007; 104 (42): A2886–A2893 3 Glynn RJ, Ridker PM, Goldhaber SZ, Buring JE. Effect of Low-Dose Aspirin on the Occurrence of Venous Thromboembolism: A Randomized Trial. Annals of Internal Medicine 2007; 147: 525–533 4 Heit JA, Melton LJ, Lohse CM, Petterson TM, Silverstein MD, Mohr DN, O’Fallon WM. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs. community residents. Mayo Clinic Proceedings 2001; 76: 1102–1110 Zur Person Marcial Velasco Garrido, Arzt, M.P.H., Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Fachgebiet Management im Gesundheitswesen (Ltg. Prof. Busse) der Technischen Universität Berlin. Tätigkeitsschwerpunkt HTA und EBM. Velasco-Garrido M et al. IGeL kritisch betrachtet … Z Allg Med 2008; 84: 317–320


(Stand: 08.08.2008)

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